德米特里·科尔金：蛋白质、病毒、生命与人工智能的演化

高中生物课告诉你，蛋白质是生命的积木。那时候你要是多问一句，积木本身的积木是什么，老师多半会含糊带过。WPI 的生物信息学教授德米特里·科尔金（Dmitry Korkin）给出的答案是：蛋白质域（protein domain）。

这句替换听着像术语游戏，实际上换掉的是整个理解框架。他说，一个普通蛋白质由好几个结构单元拼起来，你可以把蛋白质想成一串珠子，每颗珠子就是一个蛋白质域。过去二十年，科学家越来越确信，真正承担功能、在演化中被搬来搬去的，是这些珠子。整串项链只是把它们串在一起。

流行文化里几乎没人这么讲，科尔金给的理由很朴素：历史惯性。早期能拿到三维坐标的蛋白质都很小，小蛋白质往往只有一个域，于是“蛋白质等于一个球状分子”的印象被固化下来。等电子显微镜技术成熟，能看清大型分子机器，才发现真相是拼接。

这一期播客把话题从这颗珠子一路拉到病毒、生命起源和人工智能。以下是我认为最值得慢读的部分。

刺突蛋白从正上方看，是一个完美的三角形

2020 年最快被解出实验结构的蛋白质之一，是新冠病毒的刺突蛋白（spike protein）。科尔金说这东西“极其难搞”。难点跟单个蛋白关系不大。它必须三个拷贝抱在一起才能干活，这叫三聚体（trimer）。

三条分子链精确耦合，执行同一个功能。从正上方看下去，形状是一个完美的三角形。

更精妙的是它的动作机制。三聚体上负责抓住人体细胞 ACE2 受体的部分叫受体结合域（RBD）。这三个 RBD 平时不齐步走，通常只有一条“手臂”抬起来，进入待命状态。马萨诸塞大学医学院杰里米·卢班（Jeremy Luban）团队解出的一个突变体结构显示，某个突变让两条手臂同时抬起的频率显著上升。

科尔金用的类比很直白：如果这是一场约会，这就是第一次见面。多一条手臂抬起来，等于多一次成功搭讪的机会。

分子层面的“约会”之所以重要，因为它是整个感染过程的第一颗多米诺骨牌。病毒要进细胞，第一步就是刺突三聚体咬住细胞表面的 ACE2。理解这一咬，才有后面疫苗和药物的设计空间。

病毒外壳才是更稳的靶子

大多数人盯着刺突蛋白，因为它显眼，抗体也主要打它。科尔金提醒还有另一个方向容易被忽略：病毒的外壳。

一个病毒颗粒上有四种结构蛋白。S 蛋白就是刺突，需要三个拷贝。E 蛋白是包膜蛋白，五个拷贝组成一个五聚体，每个病毒颗粒上只有两三个。M 蛋白是膜蛋白，以二聚体形式存在，每个颗粒上有上千个，构成整个外壳的主体。N 蛋白是核衣壳蛋白，藏在里面，保护病毒 RNA。

他们团队过去半年在模拟 M 蛋白二聚体如何自组织成网格。一个椭圆形的包膜外壳，如果分子完全随机堆叠，长不出这种规则的形状。这里必然藏着一套定向的排列规则，只是还没被完全搞懂。

如果你能摧毁外壳，你实际上就摧毁了病毒颗粒本身。（德米特里·科尔金）

从攻击面的角度想，这像网络安全里的思路：刺突是正门，重兵把守，也最容易变异；M 蛋白是承重墙，演化上保守得多。针对 M 二聚体的小分子药物因此热了起来。一个演化上更稳定的靶点，意味着病毒更难靠突变逃掉。

病毒是一台机器，有些零件接近完美，但不完美

聊到英国、南非的变异株，科尔金没有被新闻带节奏。他说突变本来就是病毒演化的常规操作，当年它从别的物种跳到人身上，靠的就是突变。

真正让他留意的是一种机制：病毒从人跳到狗，再跳回人。每次换宿主，都要积累适应新环境的突变，而新环境里长出来的突变，对人来说是不是中性，没人知道。可能无害，也可能更麻烦。

他把病毒比作机器。机器要执行很多功能，多数功能做得接近完美，可一个都不完美。比如刺突和受体的结合强度，是不是已经到顶了？有没有某个还没被发现的突变，能让这次“握手”更有力？这就是最明显的优化空间。

疫苗带来的选择压力会不会逼出耐药株，这是他脑子里反复盘算的军备竞赛。他的判断相对冷静：目前没有太多证据显示病毒在围绕疫苗做激进突变。流感每年要重新接种，就是因为季节性突变，新冠会不会走上同一条路，还得看。

我认为关键方向之一，是理解病毒的演化，理解它跨物种跳跃的关键机制，理解它产生疫苗抗性和药物抗性的机制。希望这些知识能帮我们预测它未来的演化轨迹。（德米特里·科尔金）

蛋白质演化的关键词只有一个：模块化

把镜头拉到 35 亿年。2010 年《自然》有一篇论文叫《蛋白质宇宙的持续扩张》，讲所有蛋白质都能追溯到共同祖先，到今天数量还在增长。科尔金被问到这段历史里最打动他的是什么，答案还是那个词：模块化。

蛋白质不再是字母序列，而是有层级结构的东西。这个层级甚至不局限于蛋白质，一直往下延伸到基因、到核苷酸序列。

关键洞察在这里：蛋白质域既是功能积木，也是演化积木。一旦某个结构稳定、功能明确的域被演化“发现”，它就会一直被保留、被复用。所以你比较不同蛋白质，会看到大量相似片段，这些片段对应所谓的蛋白质域家族。片段之间会有差异，那是突变的功劳，让同一个域分化出不同功能。可你极少看到演化把一个域劈成两半，因为劈开基本等于把功能清零，对细胞来说是笔亏本买卖。

域和域之间由连接子（linker）串起来。连接子短，两个域被绑在一起；连接子长，域就能自由摆动，做空间重排。连接子本身极其柔韧，能适应各种形状，因此是蛋白质之间互相作用时极好的“接口”。它受到的演化约束也和域不同，因为它不需要维持固定结构，规则自然不一样。

再往上一层，是更少人研究的东西：可变剪接（alternative splicing）。

教科书简化版是一个基因对应一个蛋白质。科尔金说，在复杂的真核生物里，这条等式早就失效。一个基因能产出多个功能不同的蛋白质产物。基因里编码蛋白的片段叫外显子（exon），不编码的片段叫内含子（intron），转录成 RNA 时内含子被剪掉，外显子拼接起来。有时候某些外显子也被丢弃，或者一个外显子被另一个替换掉，产物就变了。

这个过程不是随机的。单细胞测序和 RNA-seq 这类技术让人看到，剪接事件常常是对疾病或发育阶段的动态响应。而且外显子的边界经常和蛋白质域的边界重合，基因层的机器和蛋白层的机器之间存在耦合。科尔金说，要不是这样，那才叫奇怪。

写一个能复制自己的程序，和生命的起源

话题拐到计算机科学，聊起 Quine，那种运行后会打印出自己源码的程序。科尔金笑了，说这是信息学奥赛的经典关卡，写不出来就不算入门。然后比赛就变成了“谁写得最短”，甚至催生了 Code Golf 这种网站，大家用各种奇奇怪怪的语言比谁的代码更短。

莱克斯·弗里德曼（Lex Fridman）顺势问了个更大的问题：会不会有一天，程序之间能互相交配、变异、复制，形成一个真正的进化生态，而不只是今天这种可以随时拔电源的机器学习系统？

科尔金的回答不绕弯：没理由不行，这可能就是计算机科学里智能体（agent）研究的自然演进。

他还提到哈佛、宾大那些机器人实验室在做的事：造一个机器人，给它多余的材料，让它能再造一个自己。物理世界比数字世界难得多，但已经有研究让机器人造出一座能自我搭建的桥，本质上是机器人部件的自组装结构。如果再给这套系统加上变异能力，从单一零件一路演化成复杂结构，那就和蛋白质从共同祖先走到今天是一个道理。

他还顺带推荐了黏菌算法（slime mold algorithm），最早由日本团队提出，能解一些相当复杂的问题。自然界可借的东西还有很多，神经网络只是其中最粗糙的一种模仿。

彗星尘埃里的甘氨酸，和那个百分之一的概率

弗里德曼提到德雷克方程（Drake equation），说自己在视频里给“生命在宜居行星上出现的概率”估了个 1%。他问科尔金怎么看。

科尔金的直觉比 1% 还低。他的理由来自 2018 年《自然》的一篇论文：科学家在一颗彗星的尘埃样本里找到了甘氨酸（glycine），20 种基本氨基酸之一，蛋白质的原料。这个发现让人兴奋，因为它说明生命的原料在宇宙里并不稀缺。可原料齐备，和原料自己组装成会自我复制的系统，中间隔着一道至今没人跨过去的鸿沟。

他提到稀有地球假说（Rare Earth hypothesis），作为德雷克方程的对立面。这个假说认为地球的条件特殊到可能在整个星系里都独一份：被屏蔽掉大部分小行星、和太阳的距离恰到好处、水和陆地的比例刚好平衡。要把这套条件在别处复现，难度极高。

科尔金的态度是典型的科学家式谨慎：两个极端都很罕见，现实几乎总是落在中间。

我们可能既不是独一无二，但机会也确实不大。（德米特里·科尔金）

弗里德曼补了一个反方向的极端：也许生命遍地都是，多到我们像一群蚂蚁，以为自己的小窝是宇宙唯一，还觉得别的存在不可思议。只是我们暂时理解不了那种生命的形式。这个视角的潜台词是，我们对“生命是什么”的定义，本身可能就是地球局限的。

金星大气里疑似生命迹象的新闻，火星上可能已经灭绝的微生物，木卫二冰层下的海洋，这些科尔金都希望在有生之年看到硬证据。他说，哪怕只发现一个单细胞，只要它和地球生命在某些根本层面不一样，都算科学的又一个转折点，等于给出一个相当强硬的说法：生命在宇宙里到处都是。

一个诺奖得主，在深夜论坛回复了一个菜鸟

这是整期里最有画面感的一段个人故事。

2000 年科尔金在加拿大读博，做的是符号机器学习的语言，用到化学信息学和计算机辅助药物设计。他是应用数学出身，化学对他完全是新大陆，于是天天泡在当时最火的化学论坛 CCL（Computational Chemistry List）上问各种问题，包括很多现在看来很傻的问题。

有一次他发帖，诚恳求一位化学家给点建议，解释自己的形式化方法能做什么、打算用在哪儿。发完是半夜，他回去睡了。第二天早上，导师打来电话，说你猜谁回你了。

回复的人是乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）。

莱德伯格 1958 年拿诺贝尔生理学或医学奖，发现细菌可以交配、交换基因，那年他 33 岁。他还帮 NASA 找火星生命，更重要的是，他在 1960 年代主持了 DENDRAL 项目，这是最早的专家系统之一，用质谱数据反推分子结构，被很多人视为现代生物信息学的起点。

科尔金当时的第一反应是：这人是谁？

莱德伯格在帖子里说，你们的想法和 DENDRAL 在概念上是相通的，建议去看看。

DENDRAL 要解决的是这样一个问题：质谱仪打碎一个分子，给你一堆碎片的数据，你怎么反推出原来的完整分子长什么样。莱德伯格的构想是把化学、计算机科学接起来，做一个专家系统，输入质谱数据和候选分子库，输出一份候选清单，再由化学家拍板。原本的野心是让整个流程全自动完成。

科尔金后来去洛克菲勒大学做博后，部分原因就是想有机会亲眼见到莱德伯格。他真的见到了，在一座连接研究园区和摩天楼的小桥上，只聊了短短几句。莱德伯格 2008 年去世。

专家系统为什么没落？科尔金在课上讲 AI 历史时会讲这个。他给出两条并存的解释。一条说它们没达到预期，被别的方法取代。另一条说它们太成功了，成功到变成日常，融进了后来的技术里，名字消失了，东西留下了。

他更认同第二条。现代机器学习里，把领域知识、把专家经验编码进算法，这个思路和当年的专家系统一脉相承。AlphaFold 就是最新的例子：它之所以强，很大程度是因为它把蛋白质的领域知识写进了架构。

AlphaFold 的“解”，解的是 CASP 那一小撮蛋白

2020 年底 DeepMind 宣布 AlphaFold 2“解决了蛋白质折叠”，震动整个圈子。科尔金给了个精准的注脚。

生物信息学里有几场公认的“奥运会”。最早、最经典的一场叫 CASP（蛋白质结构预测关键评估）。流程是这样的：实验科学家先解出某些蛋白质的结构，但不放进公共数据库（PDB），只公布序列。全世界的算法团队来预测三维结构，再拿实验结构当标准答案打分排名。

历史上一路领先的队伍，靠的是高等生物物理、生物信息学和数据挖掘的组合，跟机器学习关系不大。能借到同源结构的时候，靠“比较建模”从已知结构里推断，相对容易。真正难的是没有任何近亲的全新蛋白，这叫从头预测（de novo）。

AlphaFold 第一次参赛就大幅领先，把整个圈子震了一下。它干的事，核心是先预测接触图（contact map），也就是蛋白质里哪些部分在空间上彼此靠近，相当于一张距离矩阵。有了这张图，再还原三维结构就顺得多。

AlphaFold 2 又加了一层：把演化信息也用了起来。同一个蛋白质在不同物种里有大量变体，把它们对齐，就能看出哪些位置高度保守、大概率在结构上关键。这些信息本来就存在，过去用于特征工程，现在被整合进了学习过程。他们团队自己也做过类似的事，设计过基于机器学习的打分函数，用来评估预测出的蛋白互作结构像不像实验解出来的样子，那是最早用在 CAPRI 这类互作预测比赛里的机器学习打分函数之一。

科尔金对“解决”这个词的保留，落在一个常被忽略的细节上：CASP 聚焦的，主要是那些相对紧凑的单域蛋白。而一个普通蛋白质往往有两三个域，神经系统里负责信号传导的蛋白，很多有五到七个域。多域蛋白怎么折叠，离搞明白还差得远。所以“解决”在这里的准确含义是：在 CASP 那一组蛋白上，达到了接近实验精度的水平。台阶很大，终点还远。

他还提醒一件事：关于 AlphaFold 2 的信息，当时只有一篇由市场团队写的博客文章，没有正式的生物学论文。他能做的，有点像解读经文，从有限文字里推测方法的真实边界。

折叠的机制，仍然是一个谜

结构预测和折叠机制是两件不同的事。AlphaFold 能预测终点长什么样，但蛋白质在细胞里到底怎么一步步折起来的，科尔金说没人真正知道。

有个现象最让人费解：一条长长的氨基酸链，折叠速度快得离谱，而且几乎每次都折成同一个结果。更奇怪的是，这条链还在核糖体上被翻译、还没完全出来的时候，局部折叠就已经开始了。

可能的解释是模块化折叠：各个蛋白质域先各自独立折好，再组装成整体。域内部还有更小的稳定结构单元，叫二级结构，比如 α 螺旋、β 折叠。问题在于，有些二级结构的形成需要链首和链中同时到位，从头到尾一次成型这条路走不通。

正因为机制未知，AlphaFold 这类工具的真正价值，是当探针用。改一个残基，看输出结构是稳定还是崩掉，就能反推哪些部分对折叠是关键的、哪些不是。工具本身不解释机制，但它给实验指了方向。

弗里德曼问，AlphaFold 会不会带来诺贝尔奖。科尔金的回答很坦率：诺贝尔奖本身会跟着科学一起演化。今天的重大突破越来越跨学科，很难归到单一领域。2013 年诺贝尔化学奖就颁给了三位计算生物物理学家，表彰他们用计算模拟研究蛋白质折叠。那次颁奖本身就说明了态度。至于对计算方法的认可，只会越来越多。

从设计蛋白质到设计病毒，只隔着一层

蛋白质设计早就不是新鲜事。大卫·贝克（David Baker）和 Rosetta 算法是从头设计的先驱，可以设计出有特定功能的新蛋白质。设计蛋白质本质上就是设计功能：你控制结构，结构带来功能。

那能不能用机器学习设计病毒？

科尔金没有回避。他正在带的项目之一，就是用机器学习判断某株冠状病毒是否有致病性。致病株和普通感冒的冠状病毒株放在一起，看模型能不能从序列里找出分子层面的决定因素。尤金·库宁（Eugene Koonin）之前做过类似尝试，用的是常规的监督学习，问题在于能不能用更前沿的方法推得更远，比如迁移学习，把模型在蛋白质序列上学到的东西迁移过来。

这套系统如果做成了，价值双向。正向是预测哪些突变会让当前毒株更危险，提前为疫苗和抗病毒药物布局。反向看，也能用来判断怎么改造病毒让它更危险。

这是真的。希望在于几件事：即便你设计出一条序列，要真正做实验验证所有组件都能工作，是另一个完全不同的过程。（德米特里·科尔金）

他还提到监管。2015 年前后，围绕流感病毒的功能获得研究（gain-of-function）曾有一次长达半年以上的暂停，科学家要先把风险分析清楚才被允许继续发表。这类研究一直有人盯着，管得很严。

弗里德曼的担忧指向更远：50 年、100 年后，自然疫情和工程化疫情，哪个更可怕？科尔金的答案出人意料地保守：他更担心自然。自然界造病毒的产能实在太高了。而且病毒做武器的逻辑很别扭，武器的精髓是精确命中目标，病毒很难只打某一个群体，它打的是整个人类。他补充说自己对人性有乐观的信念，世界上没有那么多恶意，不至于走到那一步。

这几个月，科学界跑出了罕见的加速度

对比 2003 年 SARS 和 2020 年新冠，科尔金说感受最深的是科学界的效率。当年做结构表征要花好几年，这次是几个月。病毒的测序次数前所未有，能非常精确地追踪演化轨迹，序列还能和具体的地理位置、具体的人关联起来，因为宿主的基因型也在影响病毒演化。

宿主和病原体的协同演化，这是疫情教给他的最深的一课。

他提到 XPRIZE 有个预测不同地区感染人数的比赛，数据是核心，可数据本身很薄。弗里德曼借迈克尔·米纳（Michael Mina）的设想补了一刀：如果有一天人类能像看天气图一样看病毒传播，高分辨率的传感器追踪人与人之间各种病毒的流动，那才谈得上真正理解演化、真正为下一次大流行做准备。

他推荐的四本书

科尔金给了三本正式推荐，外加一本有声书的特别提名。

第一本是布尔加科夫的《大师与玛格丽特》。他说这本书影响了他最早的阶段，虽然对一个俄罗斯人来说不算多原创的选择。打动他的是几条相隔几个世纪的人生线索如何缠成一个故事，爱情被魔法加持，底下还压着苏联时代的讽刺、幽默和痛。他说这书结尾部分读起来还是起鸡皮疙瘩。想了解俄罗斯文化的人，绕不开这本。

第二本是索尔仁尼琴的《癌症楼》。他读研时第一次读。书里一个人被判终身流放，又得了癌症，被送到一所癌症病房，周围不断有人死去。科尔金后来读到一些医生的记述，说这本书对病人感受的描写准确得惊人，有医生认为每个医生都该读一遍。书还有更深的一层：那个长起来又消下去的肿瘤，是对苏联体制的隐喻。索尔仁尼琴自己既是体制的一部分，又是古拉格的囚徒，又是癌症病人，三重身份叠在一起。

第三本换了个方向，是冯·诺依曼（John von Neumann）的《计算机与大脑》。这本薄薄的小册子是他得知自己患癌后写的，1958 年他去世后才出版。科尔金说这本书难读，因为每一段都塞满了想法，密度高得惊人。冯·诺依曼试图在计算机和神经系统之间架桥，那时候是 1957 年。

特别提名是霍普·雅伦（Hope Jahren）的《实验室女孩》（Lab Girl），一本有声书，作者本人朗读。最打动科尔金的是，书里某些段落能听见作者在哭。这种作者和读者之间的连接，他说自己从没在读书时体验过。想了解学术界、科研是怎么回事的人，尤其推荐听这本。

新年决心：把时间还给家人

聊到 2021 年的期待，科尔金说最想念的是旅行。每年夏天他都去欧洲参加一所理论分子生物学暑期学校，学生是从全世界挑出来的天才少年，他说那是每年最亮的一周。2020 年只能在线上办，效果差很多，他盼着明年能回去。

还有个更私人的决心。居家工作让他意识到，过去因为科研、教学和各种学术事务，他其实错过了很多陪伴家人的时间。忙起来的时候，人不会觉得离开家人有什么影响，因为注意力被别的东西占满了。这次他才真正意识到，陪孩子、陪家人有多重要。他的决心是，哪怕世界重新开放，也要尽量多留时间给家人。

节目最后，他应主持人要求，用俄语背了一首他自己同名者写的诗，讲的是新年前后、冬天里的一种思念。他说读这首诗时脑子里总会浮现《大师与玛格丽特》的女主角玛格丽特。有些东西离得很远，却又很近。

• 重读“积木”这个概念。下次看到任何关于蛋白质的科普，先问一句：讲的是整条链，还是其中一个域？这个区分能帮你看懂结构预测、药物设计、演化分析里大量新闻的真正边界。
• 看 AlphaFold 类新闻时，盯住“CASP 那一小撮蛋白”这个限定。“解决了蛋白质折叠”是在特定数据集上成立的结论，多域蛋白、膜蛋白、蛋白复合物都还在射程之外。别被标题带走。
• 评估一个新的病毒靶点时，问它保守不保守。刺突蛋白显眼但爱变，M 蛋白这类结构蛋白不显眼却稳定。稳的靶点意味着耐药门槛更高，这个判断标准在看任何抗病毒药物新闻时都用得上。
• 想入门科研，去历史里找人在公开论坛上的对话。莱德伯格在 1990 年代半夜回一个陌生博士生的帖子，这种事今天还在发生，只是搬到了 GitHub、Twitter 和邮件列表。主动提问的成本，远低于它能带来的连接。
• 如果你在做 AI，翻一翻专家系统的历史。它们消失的方式有两种说法，一种是失败，一种是太成功以至于融进了血液。今天把领域知识编码进模型的做法，和六十年前是同一条思路，摸清这条线索能少走很多弯路。
• 把“陪伴具体的人”写进日程。这是科尔金花了一整年才想明白的事，也是这期里唯一和生活直接相关的建议。忙不是借口，忙本身就是问题。