# 罗伯特·兰格：医学界的爱迪生 > 生物工程先驱谈药物递送系统、可降解材料与组织工程，以及从实验室走向临床的路径。 - 原标题：#105 – Robert Langer: Edison of Medicine - 期数：第 105 期 - 发布日期：2020-06-30 - 嘉宾 / 主题：罗伯特·兰格：医学界的爱迪生 - 网页版：https://lexfridman-cn.pages.dev/ep/robert-langer/ - 官方页面：https://lexfridman.com/robert-langer/ - 精读字数：约 8255 字（阅读约 18 分钟） > 本文为 lex.qiaomu.ai 基于原始访谈的 AI 改写中文精读，非官方翻译；引用请注明出处并链接网页版。 Robert Langer 是 MIT 的教授，历史上被引用次数最多的工程师。截至这次对话，他的论文被引用超过 295,000 次，H 指数 269。这个数字在工程学领域基本没有人能接近。 但这次对话里最值得琢磨的不是这些数字。是他讲的另一件事：他和博士后导师 Judah Folkman 当年做出两项互相支撑的发现，一篇论文投给《Nature》被拒，改投《Science》被接收；另一篇投给《Science》被拒，改投《Nature》被接收。 同一批工作，两家顶刊的编辑给出了完全相反的判断。这件事本身说明了科研评价体系长什么样，也说明了 Langer 后来几十年做事的底层逻辑：他不等别人认可，他先把东西做出来，做到别人无法忽视。 ## 魔术和科学，共享同一个机制 访谈从一个很轻的话题开始。Langer 喜欢魔术。 他说魔术和科学有相通之处，都能让人惊讶。他自己看魔术时，会一边享受那种“本来不可能发生的事发生了”的震撼，一边在脑子里拆解它是怎么做到的。这种双重身份他太熟悉了，做研究时，他既是那个知道机关在哪的人，也是那个被实验结果惊到的人。 他讲了一个自己最爱的魔术，叫“隐形牌组”。观众被要求假想手里有一副牌，洗牌、抽牌、记住花色，然后把这副想象中的牌洗乱。整套动作都在空气里完成。最后 Langer 从后裤兜里掏出一副真牌，翻开，里面恰好有一张牌是反着的，正是观众刚才想的那张。 > 有时候你会梦到一个发现，然后你真的在某种程度上发现了它。(Robert Langer) 这段话不是修辞。他后面整场对话都在描述同一件事：一个念头如何从模糊的想象，变成实验室里可验证的东西，再变成病人身上的药。 ## 被拒稿的那几年，他也怀疑过自己 Lex 问他，早期的拒稿是什么感受。 Langer 没有给出那种“我从不在意”的成功学答案。他说很沮丧，非常沮丧。他和 Folkman 都认为工作做得不错，结果被拒。他也提到经费申请被拒，早期被拒得很多。 情绪是分层的：先是难过，然后是有点生气，觉得审稿人没看懂，再往后，想法变了，他开始怀疑是不是自己没讲清楚。 这个转折很关键。多数人被拒后会归因于外部，审稿人不识货，体制有问题。Langer 的路径是把它转成自己的问题：那我就写得更清楚一点。他拿到审稿意见后，会逐条看对方到底哪里不喜欢、哪里没理解，然后塞进下一版。 > 你会经历几个阶段，然后你说，好，下次我解释得更好一点。(Robert Langer) 这套反应模式，后来贯穿了他四十多年。他的实验室做出过很多“第一次”，每一次都伴随着大量的“不行”。 ## 血管抑制剂：从提出到上市，用了 28 年 这是整场对话里信息密度最高的一段，也最能说明基础科研到药物上市之间到底隔着什么。 先说背景。血管是动脉、静脉、毛细血管的总称，负责输送氧气和营养、运走废物。肿瘤要长大，必须长出自己的血管，因为肿瘤体积一大，靠周围组织扩散过来的养分就不够了。肿瘤要转移，也就是扩散到全身、最终致命，同样依赖新生血管。 于是有了一个想法：如果能找到某种物质，阻止血管长进肿瘤，就等于掐断了肿瘤的补给线。 Folkman 提出这个思路的时候，很多人觉得他疯了。 > 回过头看这是个显而易见的想法，但当年 Folkman 博士第一次提出时，很多人觉得他相当不靠谱。(Robert Langer) Langer 当时是 Folkman 的博士后。他坦言，那会儿自己对生物学和生物化学了解不多，确实是在黑暗里摸索。 摸索的第一步不是找药，是造工具。研究血管生长，得先有一个能测量它的方法，术语叫生物测定（bio assay）。当时没有现成的。血管生长很慢，要观察几个月，需要一个能在体内持续、缓慢释放某种物质的系统。 这个系统就是聚合物（polymer）。通俗说，就是塑料、橡胶这一类材料。Langer 把它做成一个可以植入的载体，让里面的分子以可控速度缓慢扩散出来，持续数周甚至数月。 路径就此清晰：先有聚合物缓释系统，再有生物测定方法，然后从软骨里分离各种分子，一个个试。绝大多数不管用。他们运气不错，找到一个有效但尚未纯化的分子。1976 年，那篇论文发表在《Science》上，是最早一批血管生成抑制剂的分离工作。 然后呢？ 接下来 28 年，是别人沿着这条路继续走。不同的生长因子被分离出来，有些用的正是他们开发的技术；然后有人找到阻断这些因子的办法，再有人把它做成药。多家公司投入，包括 Genentech。研发成本以十亿美元计。 2004 年，也就是他们起步 28 年后，第一个此类药物 Avastin 获得 FDA 批准。它后来成为生物技术史上销售额最高的药物之一，获批适应症覆盖多种癌症，还包括黄斑变性这类眼部异常血管疾病。 Lex 追问：这在对抗癌症的战争里算不算一个聪明的策略？ Langer 的回答很实在：切断供血，等于把肿瘤饿小。肿瘤变小之后，化疗和免疫治疗对付起来容易得多。大肿瘤和小肿瘤，治疗难度完全是两个量级。 这里有个数字值得停下来看：28 年，数十亿美元，无数人接力。这是基础研究转化为药物的真实时间尺度。公众讨论新药时常常忽略这一点，一个实验室发现到病人用上，中间的跨度可以是一代人的职业生涯。 ## 药物递送到底在解决什么问题 Langer 最核心的贡献之一，是把“药物递送”变成一个独立的学科问题。 他的定义很简洁：把药送到该去的地方，以该有的剂量，用安全的方式。 听起来简单，做起来全是硬骨头。他列了几个方向： - 能不能只把药送到癌细胞，不碰其他细胞 - 能不能让胰岛素口服，或者被动透皮吸收 - 能不能让药物穿过血脑屏障 - 能不能做出“聪明”的递送系统，按体内的生理信号自动响应 最后一条最接近科幻。他举了个具体例子：糖尿病人的血糖升高时，能不能自动释放更多胰岛素？这已经不是假设，他的实验室真做出来了。他们把能分泌胰岛素的 β 细胞包裹起来，外面加一层保护，免疫细胞和抗体进不去，攻击不了这些细胞；葡萄糖可以进去，细胞感知到血糖就分泌胰岛素。一个完整的闭环，材料学和细胞生物学合起来实现。 他们还做过“智能微芯片”：外部发一个信号，芯片按信号释放药物。Langer 认为这类系统未来有可能承接上面那个血糖逻辑，接到信号就调整释放量。 Lex 从机器人学角度问：这些东西离机器人有多远？未来会不会有能在体内游走、定点给药的机器人系统？ Langer 的回答保持了科学家式的克制：某天会，但现在还远。那属于纳米技术的范畴，得先把刚说的这些东西进一步微型化。方向明确，时间不确定。 ## 人体这堆东西到底有多难搞懂 Lex 说，从计算机科学和机器人学的背景看，人体复杂得让人绝望。 Langer 完全同意。他说我们对人体的理解还很浅，很多事情只是刚摸到边。 他给了一个类比，Lex 提出来的：量子力学在物理里是一套极其精准、预测力极强的理论，但人类至今说不清它的底层本质到底是什么。药物研发有时也是这样，你知道某个东西有效，却不完全清楚它为什么有效。 Langer 说这取决于具体情况。有些药物，作用通路已经被摸清，机制明确；有些确实是在黑暗里打枪，也有些是意外发现的，发现者甚至没意识到自己发现了什么。 那整个药物发现流程有没有标准范式？他的回答是没有单一范式。以血管那条线为例，他拆成了几步： - 先有理论假设 - 再有能测量、能半定量描述现象的技术 - 然后筛选能产生目标效果的物质 - 再尝试纯化 这之后还有更长的路：证明安全，证明有效。先做动物实验，再做人体临床试验。临床试验至少三个阶段：一期在小样本上验证安全性，二期在小样本上验证有效性，三期在大样本上同时验证安全和有效，样本量可能到几百甚至几千人，而且必须是严格对照的研究。同时还要解决生产制造的问题。 > 先把安全性做出来，再做有效性。首先，不造成伤害。(Robert Langer) 按照塔夫茨大学的估算，现在研发一款新药的成本超过 20 亿美元。其中最大的一块开销是人类临床试验，远超其他环节。 ## AI 在药物研发链条里能插在哪 Lex 问得很具体：数据驱动的智能系统，在这条链上有没有位置？ Langer 给了肯定回答，并举了一个很实在的场景。 假设要治某种病，手上有一个快速检测方法，筛了 10,000 种化合物，结果只有几种有效，少数有点效果，绝大多数没用。这时候把化学结构和结果一起交给合适的 AI，让它去看有效的那几种有没有共同特征，无效的那一批有没有共同特征，然后据此预测下一批该测什么。 这个思路的价值在于，它把“试错”从纯随机变成了有方向的搜索。高通量筛选产生的数据量很大，人眼看不出规律，模型可能看得出来。 他也顺带谈到成本。给递送系统加太多功能，价格就上去了。这在做技术方案时是个真实约束，尤其要考虑发展中国家的可及性时。 ## 组织工程：先有画布，再谈作画 Langer 和 Jay Vacanti 在很多年前开创了组织工程这个方向。他的解释是：从零开始造一个器官或组织。 基本结构有两大件。一个是支架（scaffold），他用了 Lex 的比喻，还说“这个说法我得用起来”：支架就像一块画布。另一个是细胞，可以放软骨细胞、骨细胞，也可以是会分化成其他类型的干细胞，还可以不止一种细胞。 画布不一定在体内。它可以是体外的结构，这就是所谓的“器官芯片”。器官芯片的意义很直接：更接近人体的药物测试平台，可能减少动物实验和人体试验。 Lex 追问：能不能在画布里织进计算组件，让它能感知、能控制组织生长？ Langer 说可以，只是眼下大家主要在做验证，先证明芯片和直接植入体内的效果相当。至于加上传感和控制，某天完全可能。 已经落地的成果里，皮肤是最成熟的一个。FDA 已经批准，用于烧伤患者和糖尿病皮肤溃疡患者。血管方面，三期临床试验已经完成或接近完成，Langer 的前学生 Laura Niklason 主导了其中很大一部分工作。 其他方向都在不同阶段推进：改善听力的、帮助瘫痪患者的、治疗眼部疾病的。肝、肾这些器官都有人在做，多数还早。 神经组织也有人在做。Langer 自己涉猎不多，但他提到 Evan Snyder，此人曾在脊髓损伤相关工作中与他们合作过。 移植排斥怎么解决？他列了四条路径： - 把细胞包裹起来，物理隔绝免疫细胞和抗体，上面提到的胰岛细胞就是这个思路，合作者是前博士后 Dan Anderson - 让细胞本身不引起免疫反应，可以用遮蔽技术或基因编辑 - 用患者自己的细胞，或近亲的细胞，匹配度更高 - 免疫抑制药物，这是目前肝移植的标准做法 Lex 问，未来能不能再生任何器官。Langer 说自己是乐观派，但强调“某天”可能是几百年。他更愿意谈的是 10 到 20 年的尺度：未必是寿命的大幅延长，但很多人会活得更好，可能也活得稍长一些。 ## 他眼里最美的科学构想 Lex 问了个偏浪漫的问题：你见过的最美的生物工程构想是什么。 Langer 说是 CRISPR。他先声明这不是他的想法。 他觉得妙的地方在于，这套机制的源头是细菌对抗病毒的方式。科学家看懂了细菌怎么剪切、粘贴外来基因片段，然后把这套机器拿过来，用来修人的细胞。 但他也承认这件事极难。人体太复杂，直接修复全身细胞几乎不现实。 他给出的现实路径是降低难度：不修全身，先改造某一种细胞。比如取一个可能有用的细胞，给它加上识别和杀死癌细胞的能力，这就是 CAR-T 的思路。与其修整个身体，不如找几个能先落地的点。 医学的推进方式就是这样一步步来的。修大脑这种事极难，也许某天能成，但不会先成。 ## 专利：没有它，药根本做不出来 Langer 名下已授权和待授权的专利超过 1,100 项，这些专利被许可、转许可给 300 多家公司。 他怎么评价专利制度？ 他认为整体上利大于弊。理由非常硬：一款新药超过 20 亿美元，如果没有专利保护，没有资本会投这笔钱，因为做出来之后任何人都能仿制。专利制度是让巨额投入有可能发生的前提。 但它有反面。当一款药很成功时，你当然希望所有人都能用上。专利让这件事一开始能够发生，之后却可能在一定程度上阻碍它，至少对某些人、某些公司是这样。 流程上他讲得很清楚：先做研究、拿到发现，写成一份“技术披露”交给 MIT 的技术转移办公室；办公室转给专利律师，律师结合披露内容和与研究者沟通的结果起草专利；然后和美国专利商标局来回往复。可能第一次、第二次、第三次都不批，但审查员会告诉你为什么不批，你据此调整，最终可能拿到，也可能拿不到。 ## 40 家公司，市值约 230 亿美元，他认为关键不在科学 Lex 请他讲创业成功的公式。 Langer 的回答可能会让很多科学家不服气：最重要的大概是和他合作的商业人才。回头看那些做得好的公司，是因为有优秀的商业人；做得不够好的，是因为商业人不够强。 科学侧他给了几条标准： - 做出的是一个平台，能用在 A、B、C、D、E 等一系列问题上，而不只是一个单点 - 至少有一篇发表在顶刊上的好论文 - 在动物模型上做到可复现 - 专利申请了，最好已经授权，而且权利要求写得既好又宽 他特别提到权利要求要“宽”。这是专利质量的核心，写窄了等于没用。 还有一个常被忽略的驱动力：往往是实验室里某位博士后或博士生，在这件事上投入了生命中的一大段，他有强烈的意愿去那家公司，想亲眼看到自己做的东西改变别人的生活。这种热情是公司启动时最稀缺的燃料。 商业侧他列了更长的一串：看人要准，才能招对人；要有战略，尤其面对一个能解决很多问题的平台时，得判断先做哪一个、再做哪一个；要懂 FDA 的监管路径和临床试验设计；要能极强地融资；还得会管理人。 关于“先做哪一个”这个决策，他说大概有六七条判断标准，而且不只看科学： - 市场是大还是小 - 有没有好的动物模型，能不能快点验证，而不是拖 50 年 - 临床试验能不能设出清晰的终点，让你可以下判断 - 竞争格局如何，别人有没有别的做法 - 能不能进医保报销 - 制造上有没有坑 这套东西看起来朴素，但每一条都是真实踩过坑之后总结出来的。 ## 管一个上千人的实验室，他说只想要一件事 Langer 的实验室年经费超过 1,000 万美元，在编研究人员超过一百人，历史上带过的人接近一千位。 Lex 说研究者往往个性强、多少有些古怪。Langer 笑着接受了这个说法。 他的管理哲学听起来过于简单：他就是希望实验室里的人开心，做他们希望能让世界变好的事，做能让世界变好的科学。他觉得只要能这样，实验室自己就会运转。 那怎么让一个研究者开心？答案还是很简单：让他觉得自己在做一件真正重要、能影响很多人生活的事，并且有进展。有了这两点，人就会对自己满意，就会开心。 那大问题从哪来？他说来源很多元。有时是他自己想到的，有时是实验室里某人想到的，可能是一项新技术，也可能是想把某件事理解得更透。也有外部机构找上门，比如比尔及梅琳达·盖茨基金会、青少年糖尿病研究基金会，直接问能不能帮忙解决某个问题。 他并不掩饰自己也会讲过去的挫折。知道他经历的人，会知道他不是一路顺风。这种坦诚本身就是一种激励：你能撑过去，别人也能。 ## 学术界的隐忧：钱，和不设框的人 Lex 提到计算机和 AI 领域很多优秀研究者流向工业界。Langer 怎么看科学研究的未来？ 他说去工业界好，留在学术界也好。他有很多学生两条路都走过，都做出了很好的事业。 学术侧他最担心的是经费，尤其是非定向的经费，也就是能自由做基础研究的那部分钱。他把这列为第一位的问题。 他自己经费状况不错，最近十多年都比较顺利，但他仍然一直担心，因为运行经费里软钱的比例高于硬钱。盖茨基金会、青少年糖尿病研究基金会、一些公司愿意投，同时也有 NIH 的政府经费，这些对他都很重要。他把这种持续的不安当成流程的一部分。 Lex 提了个假设：假如给你 1,000 亿美元，但不能用于你自己的研究，你会怎么决定投给谁？ Langer 说第一步是形成清晰的愿景，而且不同慈善家有不同愿景。他举了两个例子。 David Koch 对癌症研究兴趣浓厚，部分原因是他自己得过前列腺癌。很多人是这样，自己或亲人患病，于是把钱投向相关研究。 Bill Gates 的路径不同。他有了财富之后，思考的是怎么产生最大的影响，最后落在发展中国家的人身上，落在疫苗和药物上。 有了愿景之后，第二步是问：如果这是你的目标，全世界谁做得最好？ 他还补了一层常被忽视的考虑：除了资助重要领域，还要帮年轻人。这两件事有时候是冲突的。像他这样资历深的实验室，解决某些问题可能效率更高，但他不年轻了。他培养了很多年轻人，但那和直接支持一位刚起步的助理教授不是一回事。 所以他认为健康的结构是这样的：政府经费、关注特定疾病的基金会、其他类型的基金会，各自从不同角度切入，有人发布项目征集看谁做得最好，有人直接去找人。David Koch 和 Bill Gates 这两种方式都用了。 ## 学术体制的“格子”，和那些装不进去的人 Langer 早年找教职时并不顺利，因为他不太符合任何一个现成的分类。化学工程不像，生物学也不像，他卡在中间。 Lex 问他怎么看这个体制问题：怎么让那些很优秀但不在上一代学科分类里的人有机会？ 他的答案是系主任得有眼光，而且确实有些人有。 他举了 MIT 机械工程系的例子。这个系最近招了 Giovanni Traverso，此人是分子生物学家，也是胃肠病学家，同时做出了很好的机械工程工作，设计新型药丸之类的东西。一个机械工程系愿意招这样背景的人，Langer 认为这是眼光，而且这个系以后会因此受益。 他又提到 MIT 媒体实验室招了 Ed Boyden 这样的人，做的也是非常跨领域的事。这些都属于领导层的视野问题。 ## 癌症会被治愈吗 Lex 问，某天我们能不能治愈癌症。 Langer 说当然会，但不知道那天什么时候来。他补了一句：很少有事情能在几年内解决。“所有癌症”这个说法本身就很重。 那治愈会是什么样子？靠哪些学科？ 他的回答是生物学和工程的结合。生物学负责搞清正确的遗传机制，可能还有免疫机制；工程负责把分子生产出来、做出正确的递送系统、把它精准送到该去的地方。 这个回答其实概括了他一辈子的工作方式。他不把自己定义为生物学家或化学家，他做的是把工程方法带进医学问题里。 ## 完美饼干和巧克力 访谈最后轻松了一下。Langer 喜欢巧克力，提到两家店：Ben & Bill's 的巧克力，以及 Chestnut Hill 那家 Rosie's Bakery 的 Soho Globs 曲奇。 Lex 说自己为了赶论文熬到凌晨三点，结果在 Rosie's 网站上看了半天曲奇图片。 他问，未来能不能用化学，甚至数据驱动的 AI，做出完美的曲奇？ Langer 说两者都有，工程某天会帮上忙。巧克力也一样。他提到自己的前博士后 David Edwards，现在是哈佛教授，在剑桥附近开了 Café ArtScience，也在做用工程方法研究香气这件事。 然后他说了一句总结性的话：他预期某天 AI 和工程会进入几乎一切领域。包括做出完美的曲奇。 ## 他最自豪的东西不是专利 Lex 最后问：回顾一生，做出了这么大的正面影响，你最自豪的是什么？ Langer 的答案是学生。 他带过接近一千人。其中 18 位入选美国国家工程院，16 位入选美国国家医学院。有人做了公司 CEO，有人做了大学校长。大约 8 位在 MIT 任教，12 位左右在哈佛。 > 他们不是我的孩子，但某种程度上接近我的孩子。看到他们过得好、做了那么多好事、过得开心，这让人感觉非常好。(Robert Langer) 295,000 次引用、1,100 项专利、40 家公司、23 亿美元市值，这些数字确实惊人。但他自己挑出来放在最后的，是人的成长。 这大概也能解释他前面那些回答为什么那么朴素：希望实验室里的人开心，希望他们做能改变世界的事，被拒稿后先想是不是自己没讲清楚。这些不是姿态，是他真正在用的方法。传下去的不是技术，是这套方法，然后这些人再造出新的技术。 ## 如果要从他身上拿走点什么 这场对话跨了四十多年，落到可操作层面，有几条是普通人也能直接用的： - 被拒时先假设是自己没讲清楚。拿到具体反馈后逐条对照，把问题改写成下一版的改进项，而不是把精力花在判断对方水平上。 - 判断一个想法值不值得做，看它能不能成为一个平台，能不能用在 A、B、C、D 一系列问题上，而不是只能解决一个点。 - 接受时间尺度。从发现到落地可以是 28 年。给自己做的事设一个合理的耐心窗口，用阶段性成果来标记进度，比如一篇论文、一次动物实验复现、一项专利，而不是用最终成果。 - 把工具当成果。当现有方法测不出你想测的东西时，造工具本身就是一等一的贡献，很多人会沿着它走几十年。 - 做跨领域的事，就得准备好不被现成的格子接纳。找那些有眼光、愿意为跨界的人破例的机构或负责人，而不是硬把自己塞进一个分类里再抱怨不舒服。 - 如果要做转化，早点去找真正强的商业伙伴。科学问题你可能解决得了，市场、监管、融资、制造这些，单靠科学家身份很难覆盖。 - 衡量影响力时，除了论文和专利，也算一算你带出来的人。那是复利最高的一项。