# 保拉·阿尔洛塔：从干细胞到类器官的大脑发育 > 神经生物学家讲述用干细胞培养大脑类器官，研究皮层发育与疾病机制的前沿工作。 - 原标题：Paola Arlotta: Brain Development from Stem Cell to Organoid - 期数：特别节目 - 发布日期：2019-08-12 - 嘉宾 / 主题：保拉·阿尔洛塔与大脑类器官 - 网页版：https://lexfridman-cn.pages.dev/ep/paola-arlotta/ - 官方页面：https://lexfridman.com/paola-arlotta/ - 精读字数：约 6063 字（阅读约 13 分钟） > 本文为 lex.qiaomu.ai 基于原始访谈的 AI 改写中文精读，非官方翻译；引用请注明出处并链接网页版。 人类的大脑，在地球上只被进化出来过一次。 Paola Arlotta 是哈佛大学干细胞与再生生物学教授，研究人类大脑皮层如何诞生、分化、组装。Lex Fridman 问她，宇宙中出现像人脑这样东西的概率有多大。她的回答很干脆：这件事在这颗星球上发生过一次，就说明它可以再发生，剩下的只是概率问题。真正的问题是，我们不知道这个概率有多小。 因为我们对哺乳动物大脑的了解，绝大部分来自小鼠。把小鼠大脑和人脑的图片并排放在一起，它们长得完全不像。这不意味着研究小鼠没有价值，恰恰相反，我们关于大脑的很多基础知识都来自小鼠。但有些问题，小鼠永远回答不了。 ## 造一个大脑要多久，物种自己说了算 人类大脑的建造时间，是"人类时间"。从受精卵到婴儿出生，大约九个月；从一个婴儿到拥有一个能支撑这场对话的成年大脑，还要再花二十年。 小鼠呢？从胚胎到出生，二十天左右。 Arlotta 讲了一个细节。把小鼠干细胞放进培养皿，让它长成小鼠类器官，速度快；把人类干细胞放进同样的培养皿，让它长成人脑类器官，速度慢。同一个实验流程，两种物种，节奏完全不同。 > 发育过程本身，被物种的速度控制着。这不是偶然，它对最终得到什么样的脑有意义。（Paola Arlotta） 换句话说，人类大脑之所以需要这么长时间，不只是因为它更复杂，因为"慢"本身就是这套建造程序的一部分。时间尺度不是副产品，是设计。 ## 先烧砖，再盖楼，顺序不能乱 胚胎发育的起点，是一个叫神经管的结构。它是一根贯穿胚胎全身的细胞管子，从头部一直延伸到尾部。这根管子会自己组装出来，在胚胎里能发生，在培养皿里用干细胞也能发生。 管子里住着类似干细胞的东西。一开始它们比较均一，比较多能，也就是说，同一个细胞有潜力变成很多种不同的细胞。随着时间推移，这些祖细胞变得越来越异质，分化出各种类型，再往下生成不属于干细胞家族的特定脑细胞。 可以把胚胎期理解成烧砖、砌墙的阶段。你在造砖头，把砖头摆成建筑、结构、脑区，然后在这些不同种类的细胞之间建立连接，尤其是神经元之间的连接。 这里有个容易被忽略的点：**细胞被造出来的顺序，本身就在服务最终产物。** 神经元先造，星形胶质细胞这类支持细胞后造。为什么不能等所有细胞都造好，最后再一股脑拼起来？因为细胞在发育过程中是挨着彼此长的，它们会互相影响对方的发育。一个细胞孤零零在培养皿里长大，和它在一群正在发育的同伴中间长大，接收到的信号完全不同，长出来的东西也不同。 Arlotta 用了一个比喻：这是一场编排极其精密的舞蹈，我们每一个人发育时，它都按同样的方式跳一遍。 ## 细胞也会"感觉"到压力 驱动这套舞蹈的"代码"是什么？一部分是几百万年进化打磨出来的基因程序，让某些细胞在特定时间出现、变成特定类型。另一部分是机械力。 神经管不会永远是一根管子。发育到某个阶段，管子前端会膨胀，形成大脑的原基。这个过程中，细胞会感受到挤压、拉伸、弯曲。这些物理力和一周前完全不同。细胞感知到"我被挤成这个形状了"，于是开始表达新的基因，因为它现在处在转角上，或者处在一段被拉长的细胞带里。 > 机械的、物理的力，也在塑造细胞的命运。所以不只是化学，还有力学。（Paola Arlotta） 对一个习惯了软件和电路的人来说，这一点值得停下来想一想。我们谈"信息"，通常默认是化学信号、电信号、基因序列。但在这里，形状和压力本身就是信息。细胞不是先接收指令再改变形状，形状的变化直接改写它接下来要执行的程序。 ## 打印一个大脑，和发育出一个大脑 Lex 提了一个工程师式的问题：既然知道了积木是什么，为什么不直接打印一个大脑？ Arlotta 的回答揭示了两条路的根本差别。假设你拿到同样的细胞，同样的积木，理论上你可以把它们按同样的方式打印出来，每次都一样。但打印出来的大脑，未必能用得像发育出来的大脑那样。 原因在于积木本身的历史。那些细胞是在一个和大脑完全不同的环境里被制造、被培养出来的。它们已经被那段经历改写了。用它们拼出来的东西，从定义上就不同于在真实发育环境里长出来的东西。 那走发育这条路呢？你会看到，有些类器官会长歪，这一批和下一批不一样。而真实的胚胎，几乎每次都走对。一个婴儿出生，大脑和隔壁婴儿的大脑高度相似，例外极少。这就是为什么 Arlotta 说，进化在这场游戏里打得非常紧。 Lex 追问：这套建造过程是不是没有一个独裁式的中央调度？没有谁在高处发号施令，说这个细胞长错了，杀掉它？ 她的回答是，可能性很多，而且是分布式的。不同物种用几乎相同潜力的干细胞，造出了蜥蜴脑、鸡脑、人脑，每一种都服务于那个物种自身的生存。进化没有指定唯一正确答案，它给了很多条路，每条路在自己的语境里都成立。 ## 髓鞘的反直觉故事 高中生物课本会告诉你，髓鞘是包在轴突外面的绝缘层，让电信号跳着走，速度更快。这个说法没错。 沿着这个逻辑推下去，一个更大的脑、一个更复杂的神经系统，理应需要更多髓鞘，因为信息要从 A 点快速传到 B 点。 但大约五年前，Arlotta 的团队发现了一件相反的事。在人类和非人灵长类大脑皮层最顶层，也就是进化上最新、被认为负责最复杂认知功能的那批神经元，轴突上的髓鞘非常少。而且分布方式很怪：这里一小段，然后一大段裸露，再一小段，有的地方干脆完全没有。 她最初的猜测是，进化还没走到那一步，再给几百万年，这些神经元也会被髓鞘包满。 > 但我现在认为，少髓鞘可能才是大脑的未来。更少的绝缘，意味着你在轴突上能做的事更灵活，因此能承载更复杂、更不可预测的功能。（Paola Arlotta） 这个转向值得细想。髓鞘不只影响速度，它还影响时序。信号什么时候到、比另一个信号早到多少毫秒，本身就是信息。如果髓鞘的分布可以被动态调整，那么同一根轴突在不同时刻传递的信号时序就可能不同，能编码的内容随之增加。 进化在最"高级"的神经元上选择减少绝缘，换取灵活性。这和我们直觉里"越高级越快、越快越好"的想象，方向不太一样。 ## 出生时的大脑，只是半成品 先天和后天各占多少？Arlotta 的回答是，两者都要。 婴儿出生时，大脑里大部分细胞和结构已经就位。接下来二十年，是和环境互动的过程。那个被基因指令建得或完美或不完美的大脑，会把这二十年里遇到的一切吸收进自己的成熟过程。 最有力的证据来自感觉器官失效的研究。一个天生失明的孩子，原本该处理视觉的那块皮层，出生后发育路径会改变，可能被征用来做别的事。这是可塑性最极端的表现。 可塑性是硬件层面的能力。它不是软件在已有电路上跑新程序，是电路本身根据输入重新布线。所以经验真的会改变你大脑的物理结构，你和我在不同的学校、学不同的东西、过不同的童年，脑子里长的东西就是不一样。 还有一个容易被忽略的时间维度：髓鞘化一直持续到二十五到三十岁。一个六岁孩子，制造成熟少突胶质细胞的过程才刚刚开始。也就是说，"大脑发育完成"这件事，比大多数人以为的要晚得多。 ## 类器官不是大脑 Arlotta 特意请求把这句话留在视频里：**脑类器官不是大脑。**这条界限划得很硬，容不得含糊。 类器官是一种可以在培养皿里从干细胞发育出来的细胞系统，它能模拟大脑发育的某些方面，不是全部。最大的类器官直径只有四到五毫米，大概是一颗小葡萄干或者苹果籽的大小。和真正的人脑相比，它简单得多。 但它有一个不可替代的位置：目前只有它能让人真正"看着"人脑发育过程展开。 人脑的发育全部发生在子宫里。我们永远无法直接接触那个过程。类器官是退而求其次的选择：一小堆干细胞，被引导着启动神经管形成，然后从中长出大脑里存在的很多细胞类型。你可以看着它发生，可以研究它。 它还能用来研究疾病。取患者的一份血液或皮肤样本，重编程成干细胞，再让这颗带有该患者完整基因组的干细胞走一遍形成脑类器官的过程。然后你问：这段基因代码，对发育的哪些环节做了什么？ > 有史以来第一次，你可能会得到类似"哪些细胞和自闭症有关"这样的答案。它像一扇小小的、粗糙的窗，看向过去，看向这个孩子的大脑当年被建造的那段时间。（Paola Arlotta） 自闭症谱系障碍有很多种类型，目前医学界连哪些脑区、哪些细胞类型受到影响都所知甚少。有了这套系统，就可以在实验室里追问：发育过程中出了问题时，是哪些细胞受影响？控制大脑发育的分子有千千万，具体是哪几个搞砸了？最终产物到底是什么，是回路变弱了，是缺少某种细胞，还是别的什么？ 搞清楚这些，治疗和照护才能建立在理解之上，而不是仅凭当下的诊断标签。 ## 一扇看向过去的窗，能看多清楚 检测异常有多难？Arlotta 说，出问题的地方可能在很多层级。一个细胞被造出来了但功能不对；一个细胞根本没被造出来；细胞之间的相互作用方式变了。 好在工具在进步。今天的单细胞技术，可以在成千上万个细胞的海洋里，以极高精度读出单个细胞的分子画像。把健康个体和神经发育疾病患者的单细胞基因表达做对比，差异会浮出来。再结合类器官本身，还能问功能层面的问题：这些神经元怎么通信，对刺激怎么反应，异常在哪里。 局限也很清楚。类器官的变异性比真实胚胎大得多。真实胚胎有完整的身体语境，有全套我们还不知道的建造代码。类器官一部分靠自己组装，因为某些结构细胞天生知道怎么搭；另一部分靠研究者往培养基里加因子，而这些因子大多是从小鼠研究里学来的，覆盖范围有限。 结果是，今天的类器官更像一个还原论版本，主要模拟发育早期事件，造不出很复杂的解剖结构。规模倒不是瓶颈，一个生物反应器里可以养五十到一百个类器官。真正的瓶颈是让它们彼此之间足够一致。变异性太大，你就永远分不清看到的是规律还是例外。 ## 伦理不是科学家一个人说了算 这门科学往哪里走，伦理框架必须跟上。Arlotta 的态度很明确：每一场关于伦理的讨论，都要基于当下模型的实际数据，以及明天会有的模型的数据。这是一场持续的对话，今天定不了明天的事。 参与对话的人不能只有科学家。生物伦理学家、律师、哲学家、精神病学家、心理学家都要在场，因为最终做决定的是社会，不是实验室。 同时她也强调科学家自身的道德责任。如果能对一个神经精神疾病患者的脑发育过程做实时观察、用药物干预、看到修复，这种变革性在五年前完全不可想象。今天可以做了。不做，代价是什么？ 反方的担忧也真实存在：这套系统可能被滥用，或者某天组织表现出我们不愿意看到的特性。Arlotta 的回应是，今天就今天而言，这不是问题，系统还足够简单，和真实大脑差距足够大，收益远大于风险。但因为它的确是脑组织，我们有义务持续审视。 她还提了一个关于语言的例子，很值得记住。同一个细胞系统，叫它"脑类器官"，和叫它"人脑"，公众的反应会截然不同。所以科学家和记者在描述它的时候都得小心，让这场辩论是一场基于真实数据的真辩论。 > 我们和记者一样，都需要注意描述的方式。这是我全部的请求。（Paola Arlotta） 这一点和自动驾驶领域的语言问题一模一样。同一个技术，用不同的词描述，公众对"该怎么往前走"的判断会完全翻转。技术讨论里，命名从来不是小事。 ## 同一首曲子，不同的乐团 Lex 问她，养两个孩子，从人脑里学到了什么。 她说学到太多了。孩子有惊人的可塑性心智，父母的责任是用健康的方式滋养它，让他们保持好奇、保持冒险，别在恐惧里长大，同时尊重他们本来的样子，那部分来自基因。 她的两个孩子性格差异很大，尽管是同一对父母生的。原因在遗传学：每次配子结合，基因重新洗牌，产生一个基因组合全新的个体。所以兄弟姐妹从基因上就不同。 那为什么他们的大脑看起来又那么像？Arlotta 的比喻很漂亮：你拥有的基因，是那场发育交响乐的乐谱。不同的基因组合，会让同一份乐谱演奏得略有不同。 > 就像同一首曲子，换一个乐团、换一种性格来演奏，出来的音乐不一样。还是同一个作者的作品，但高中乐团演奏出来，和斯卡拉歌剧院演奏出来，是两回事。（Paola Arlotta） 所以你和另一个人出生时，大脑表面上是一样的：同样的细胞类型，相似的连接模式。但细胞的属性不同，细胞对外部环境的反应也不同。基因决定了乐团，环境决定了这一场演出。 ## 大脑还在进化，皮层会适应技术 研究大脑多年，有没有改变 Arlotta 看自己的方式？ 她说几乎无法把人的行为和人脑的工作方式分开来看。看到一个青少年情绪起伏、想法古怪，她脑子里会自动跳出：他们正处在可塑性关键期，突触正在被修剪，所以他们困惑。这个解释让她对行为的看法不太一样了。 她看人类整体时，惊叹于我们能产生的想法，然后忍不住想：下一个大脑会是什么样？ 进化没有结束。我们在他自己创造的世界里进化，这个世界反过来塑造我们。她举了手机的例子：也许有一天，大脑皮层里会出现一个专门和这个工具对接的区域。 这不是空想。现代生物研究里，皮层会根据你必须做的事重新分配资源。需要做精细手指动作的，对应皮层区域会扩大；需要看得很远的，视觉皮层会更大。大脑会向环境调音。 所以它也会向技术调音。虚拟现实是个现成的例子：戴上头显，大脑立刻把你放进那个现实，你会真的产生情绪反应。不需要几千年适应，可塑性让大脑从外部被"劫持"感官就能完成迁移。 Arlotta 的总结是：最近这段进化里，大脑皮层是变化最大的部分，我们把很多筹码押在了这块区域上。而皮层的核心能力就是可塑性，改变自己对事物的反应。所以无论我们愿不愿意，技术都会被整合进去。 这也回答了 Lex 那个关于人工智能的问题。人工系统会不会成为进化的下一步？她的看法是，某种程度上会，但它未必是以"往脑子里植入一个合成元件"的方式发生。更可能的方式是，我们生存的环境本身被技术重塑，而大脑作为一台对环境高度敏感的设备，会跟着重塑自己。 类器官这条线也一样。Arlotta 说，不需要一千年。这个领域正在被新技术推动着指数式增长，五年前还没有的单细胞技术，现在已经是日常工具；把皮肤细胞重编程为胚胎干细胞的技术拿过诺贝尔奖，直接开启了用干细胞造器官的整个领域。接下来会看到的变革，是过去一千年里都没出现过的那种。 她同时守住一条线：绝大多数严肃科学家并不以"造出完整人脑"为目标。要理解发育、理解疾病，你不需要造出整个大脑。至于意识、心智这些从真实人脑里涌现出来的属性，我们连它们在真实大脑里怎么产生都还没搞清楚，自然也谈不上在类器官里测量或研究。 ## 你可以带走的几件事 - 下次看到"人脑类器官"这类新闻，先确认两件事：它是类器官还是大脑？它的直径是几毫米？前者是细胞系统，后者才是器官。描述方式会直接决定你的判断。 - 如果你做技术，记住"力学也是信息"这条。细胞会因为被挤压、被拉伸而改变基因表达。任何系统里，物理约束都不只是背景条件，它在参与决策。 - 评估任何"人工构建"的智能系统时，问一句：它的组件是在什么环境里被制造出来的？组件的来历会写进最终产物，这一点对细胞成立，对训练数据、对模型架构同样成立。 - 涉及生物与智能的公共讨论，科学家有责任提供数据现实，公众有权利参与决定边界。别把伦理判断完全外包给实验室，也别用恐惧替代事实。 - 如果你在养孩子，或者在任何需要长期投入的领域工作，记住髓鞘化到三十岁才完成这件事。可塑性的窗口比你以为的长，早期的输入很重要，但从来不是终局。