迈克尔·米纳：快速检测、病毒与工程思维

2020年12月，哈佛大学传染病与免疫学教授迈克尔·米纳（Michael Mina）在播客里掏出了一堆小纸片。他把其中一片拆开，对着麦克风说，这东西成本不到一美元，十分钟出结果，灵敏度接近99%，能告诉你此刻体内有没有活的病毒。

然后他补了一句被节目完整保留下来的原话：我真的太生气了，这些检测到现在还不存在。

那时候美国正处在疫情最汹涌的阶段，疫苗刚刚获批，全国上下把希望押在一条冷链上。米纳手上这些小纸片，从5月到12月，一直躺在监管的灰色地带里，没人愿意签字放行。他的判断是，如果这些检测从夏天就开始铺开，每周测两次，这个国家的疫情曲线会在几周内掉头向下。

这个判断来自一道很朴素的算术题。

一百个人传染一百三十个人，只要变成九十个人就够了

米纳在节目里反复讲这个模型，讲得非常慢，像是怕对方听漏。

此刻每100个感染者，会继续传染大约130个人。两天之后，这130个人变成165个，三周之后，最初的100个变成500个。这就是指数增长，每个人都熟悉，但很少有人在脑子里真的跑一遍。

要让它反转，用不着把传播砍到零。只要让那100个人去传染90个，不去传染130个，R值就从1.3掉到0.9，指数增长立刻变成指数衰减。

也就是说，只要拦下30%到40%的新增传播，疫情的方向就会掉头。

米纳的方案是让每个人每周在家测两次。测出来阳性就待在家里，别去见奶奶。这件事做不到完美，会有漏检，会有人不测，会有人测了阳性照样出门。但只要足够多的人在被传染性最强的那几天知道了自己的状态，那30%到40%的缺口就被填上了。

这不需要完美。我们需要的是让那100个人去传染90个，然后那90个人去传染80个。这么做上几个星期，原本从100涨到500的曲线，会变成从100掉到20。（迈克尔·米纳）

麻疹如何偷走一个孩子的免疫记忆

要理解米纳为什么对检测这么执着，得先看他此前二十年研究的东西。

他长期追踪病毒之间的相互作用：一个人感染了某种病原体，或者接种了某种疫苗，会不会改变他对其他看似无关病原体的易感性。这个问题的答案，在麻疹身上表现得极其惊人。

麻疹病毒进入儿童体内，免疫系统按程序工作，派出细胞把这个入侵者抓住，带回淋巴结，让免疫系统学习它、记住它、生产抗体。这是教科书里写的流程。

麻疹在这条路上做了一个动作：它把押送它的细胞变成了自己的运载工具，在那些本该杀死它的细胞里复制、扩散，一路进入骨髓。

米纳和他的团队在猴子身上做过完整的追踪，可以看着病毒在整个身体里推进。它的终点是免疫记忆本身。那些孩子过去几年里对流感、对肺炎球菌、对一切见过的病原体积攒下来的抗体档案，被系统性清空。

他的研究结论是，在麻疹疫苗普及之前，这个病毒可能要为数以万计的儿童传染病死亡负责，接近其中一半。

你可以看着它摧毁、抹掉一个人的免疫记忆，就像某种寄生虫摧毁一个人的大脑一样。（迈克尔·米纳）

这是巧合还是进化优势？米纳认为，从麻疹的角度看，纯粹是巧合。它只是找到了一个高效的复制场所，副作用是顺带毁掉了宿主的免疫档案库。病毒本身并不关心这个副作用。

流感走的是另一条路。流感病毒感染呼吸道之后，会在细胞表面切掉一些唾液酸残基，暴露出新的受体位点。细菌自己干这活很慢，于是搭上流感的便车，跟在病毒后面附着在这些新暴露的位点上。这就是为什么流感之后常跟着严重的细菌性肺炎。

病毒复制比细菌快上百倍甚至千倍，细菌学会了借用这个速度。

SARS-CoV-2 找到了那个甜点

米纳说，作为一名研究病毒的人，这种精巧让他着迷的时候远多于恐惧。真正让他害怕的是另一件事。

这个病毒恰好落在了一个极其尴尬的位置上。

它不够致命，还没致命到让所有人立刻停下手上的一切、用最高强度去应对。它又足够致命，足以让整个经济停摆、医院爆满、几十万人死亡。个体层面的风险被稀释成一种模糊的概率，于是大量的人可以真心相信这是一场骗局，或者只是一场大号流感。

米纳的措辞很克制：它在个体层面不够严重，所以我们没看到人类做出多少有用的反应。

他真正的恐惧在于，这一切有多偶然。同一个物种，只要换一个毒株，致死率提高一个数量级，2020年就会是另一种景象。2009年的H1N1也是一次擦肩而过。病毒不需要智能，它只需要一次正确的突变，一次正确的重组，一个正确的宿主。

还有一个更具体的担忧，关于疫苗。

2020年底，人类即将启动史上规模最大的疫苗接种计划。米纳指出，这个计划启动的时机，恰好压在病毒传播的最高峰上。全球此刻正在感染中的人以百万计，每个人体内可能有上万亿个病毒颗粒。把这些数字相乘，地球上正在复制的病毒颗粒数量要以千万亿计。

在这样一个庞大的病毒池里给一部分人接种，等于施加了一层不完整的免疫压力。所有疫苗的靶点还都一样。只要有一个变体学会了绕开这层压力，它就有整个星球可以扩散。

如果我们在病毒稀少的时候给所有人接种，那就没有多少病毒。现在这样做，等于给了这个病毒数量级更多的机会去绕过我们的免疫系统。（迈克尔·米纳）

这段话在2020年12月说出来，回头看，像是一份提前写好的备忘录。

一张纸片，一美元，十分钟

播客录制的那天早上，米纳自己先用了一次快速检测，确认自己不带毒，然后才去录音。

他带来的是侧流抗原检测（lateral flow antigen test）。原理和验孕棒一模一样：把拭子插进缓冲液，滴几滴到一张硝酸纤维素膜上，液体靠毛细作用往上爬，膜上印着针对病毒蛋白的抗体。如果样本里有病毒，抗体抓住它，胶体金颗粒显色，出现第二条线。

一条线是阴性，两条线是阳性。五分钟到十五分钟出结果。

成本呢？米纳拆开一支雅培的BinaxNOW给主持人看。美国政府以每支5美元的价格，一次性向雅培买了1.5亿支，总价7.5亿美元。雅培没有亏本。而在米纳的估算里，这样一支检测的制造成本，含拭子，大概1.5美元。卖3美元有利润，卖5美元利润丰厚。

他说，任何人告诉你这种检测很贵，桌上这个东西就是反证。

真正的产能瓶颈落在那张硝酸纤维素膜上，纸片本身并不卡。米纳认为政府应该动用《国防生产法》把这条供应链拉起来。

需要的量是多少？每天2000万到4000万份。他给出了一个让人无话可说的对比：美国每天生产的 Dasani 瓶装水，比这个数字多得多。

这个量今天就能做到。加州一家叫Enova的公司，每天生产500万份检测，全部运往英国。另一家公司SD Biosensor每天生产数千万份，流向欧洲、东南亚、东亚。就是没有流向美国。

米纳还提到一个提效手段：池化。一家两口人各自采样，把两根拭子放进同一个管子、同一张检测卡。阳性再拆开单独测，能省下两到三倍的量。学校、办公室、排队现场都能用。

测的到底是什么：传染性，还是感染史

关于快速检测的争论，几乎全部集中在一个数字上：灵敏度。

批评者拿它跟PCR比，说抗原检测只有50%的灵敏度，漏掉一半的感染者，靠这种东西放人出门是拿命开玩笑。

米纳认为这个比较本身是错的，错得很彻底。

他提出了一个区分：诊断灵敏度，和传染性灵敏度。

一个人被感染之后，病毒在上呼吸道里指数复制，几天内冲到上万亿个颗粒。免疫系统随后把它压下去，症状消退。战场上留下的残骸还漂在那儿，大量病毒的RNA碎片散落在呼吸道里，像案发现场洒了一地的血迹。人已经不在了，DNA还在。

PCR检测极其灵敏，它找的就是这些RNA。所以一个人在传染期结束之后，还会持续阳性三周、四周甚至更久。

抗原检测找的是病毒的结构蛋白，只有病毒在活跃复制、大量生产零件的时候才会显色。一旦病毒被清空，抗原检测立刻转阴。

这就导致了一个统计学上的陷阱。你拿抗原检测去跟PCR阳性的人比对，而此刻世界上大部分PCR阳性的人其实已经不具备传染性了。抗原检测当然测不出来。于是它被判定为只有50%灵敏度，可漏掉的那部分人根本不需要隔离。

米纳给出的数字是，在真正具有传染性的人群中，这些抗原检测的灵敏度达到99%以上。BinaxNOW那个型号，美国政府在采购时公布的数据是99.9%的灵敏度和特异度。

他还造了一个词，叫晚期阳性（late positive）。在另一些人嘴里，这被说成假阳性。人已经好了，检测还在响，这是两回事。他为此写文章、投书《纽约时报》，一开始没人愿意接这个话题。后来这个话题被阴谋论者捡走了，变成了另一种噪音。

监管的无人区

既然便宜、准确、产能充足，为什么美国没做？

米纳的回答很直接：因为FDA只把这些东西当作医疗器械来审批，公共卫生工具这条线压根不在他们的授权范围里。

这两条线的差别在于钱。一旦被认定为医疗器械，厂商就可以向保险公司开价。一支成本五毛钱的检测，可以卖30美元、100美元，因为保险会付。厂商的理性选择就此变成少生产、高价卖，而不是日产千万、薄利多销。

更麻烦的是定义本身。CMS（联邦医疗保险与医疗补助服务中心）规定，任何把结果返回给个人的检测，都算医疗器械，需要医疗授权。米纳去问CMS的负责人，能不能把这些认定为公共卫生工具，绕开医疗器械的定义。对方回答：我们不管即时检验设备，我们只管实验室设备。

于是形成了一个谁都不管的空档。FDA说我只管医疗器械，这个归公共卫生口；CMS说我不管这类设备。检测就卡在这个缝隙里，一卡就是大半年。

米纳还讲了一个荒诞的细节。FDA的官员曾经反问他：为什么要让这些东西不用处方就能拿到？我们已经允许医生给整个大学开一张处方了。

他的回应是，让一个医生给整座校园开处方做重复检测，这已经不是医学了。处方制度本身被掏空，只为绕开一个本来就不该存在的障碍。

我们有一套完整的监管体系，它当初被建立起来完全是出于好意。现在它在阻止我们部署一个能止住死亡的工具。（迈克尔·米纳）

他给出的解法是总统行政令，或者让CDC和NIH给这类检测背书，另开一条公共卫生工具的授权通道。他跟两党的参议员、多位州长、洛杉矶市长加塞蒂都谈过，2020年七八月还把所有厂商拉到一张桌子上开会。所有人都说这个想法好，然后没有然后。

原因不难猜。市长们每天面对的问题很具体：我今天手上有什么牌。检测没被授权，就不存在，就不在他的选项里。没有哪个市长愿意为了一个不存在的选项去跟FDA开战。

马斯克测了四次，两阴两阳

2020年11月，马斯克在推特上说，他同一天做了四次快速检测，两次阳性两次阴性，用的是BD Veritor。他随后又做了PCR，结果是低阳性。

这件事被大量引用，作为快速检测不可靠的证据。

米纳的看法相反：这个结果恰恰说明检测在正确工作。

他的判断是，马斯克那天正好踩在自己传染期的尾巴上。病毒载量已经降到很低，接近抗原检测的检出下限。在这个区间里，结果会变得随机，两阴两阳完全是预期内的表现。如果他早两天测，大概率四次全阳，而且一分钟就显色。PCR之所以还是阳性，是因为RNA碎片还在，会继续阳性好几周。

米纳因此在推特上和马斯克有了几句往来，他一直在争取一次正式对话。他的理由很实际：这个人有能力在两周内把日产千万份的机器造出来。现有的产线设备大多从韩国、台湾买，而这些机器本身并不复杂。美国需要一个工程解法，他有资本、有工程师、有把新产业从零建起来的记录。

那次交流最终没能深入。米纳至今觉得遗憾。

桌上摆着七八种检测

播客里，主持人当场做了一次BinaxNOW，全程被录下来。滴六滴缓冲液，自己在前鼻孔转几圈，把拭子插进去转三下，撕掉贴纸合上，等。

紫红色的线沿着窗口爬上来，控制线显色。十五分钟后只有一条线。阴性。

米纳接着把桌上的检测一个个拆开。

有一种是纯纸片，连塑料外壳都省了，Dell的QuickView就是这个形态。他更推崇这种，因为如果要日产几千万份，塑料壳会变成一座垃圾山。

一种是Detect，乔纳森·罗斯伯格（Jonathan Rothberg）的公司做的，本质上是快速RNA检测，接近PCR的准确度，需要一个小的加热模块，价格更贵。米纳把它定位成确认工具。抗原检测阳性之后，用这个复核。它测的是RNA，跟抗原检测在生物学上互不相关，没有理由同时假阳性。

还有一种是Ellume，做工精致，内置LED和荧光读取器，通过蓝牙连iPhone，自动把结果上报给卫生部门。米纳承认这是好东西，同时明确反对把它当成公共卫生工具：有电池、有电路板、有芯片，一天扔掉两千万个，这个方案在物理上就错了。

他拿起那台Ellume和旁边那张纸片对比了一下，说这个更漂亮，功能更多，但它并不比那张纸更准。

病毒的天气预报

检测只是米纳设想的一半。另一半更宏大。

他想建一个全球免疫学观测站（Global Immunological Observatory），用他自己的比喻：给病毒做天气预报。

打开手机，输入邮编，你能看到本地正在流行什么。孩子今天流鼻涕，是新冠、鼻病毒、腺病毒还是流感？概率各是多少？

这个类比很扎实。人类不会因为可能下雨就每天带伞，也不会因为可能有飓风就每天钉死窗户。我们看预报，在需要的那几天做准备，然后回到正常生活。防疫也可以是这样，用不着全年无休地处在战时状态。

问题在于数据从哪来。米纳的做法是直接去源头。马萨诸塞州有一家公司，生产全球八成以上的血浆采集设备。他通过这家公司对接上了Octapharma，在全美各地的血浆采集点拿到匿名样本，每周数万份流进他的实验室。

这些样本只有采集日期和一个邮编或者县级的编号，没有姓名，没有地址。他的实验室用一项自研技术，一滴血就能一次性测出一个人对几乎所有病原体的抗体谱。从2020年1月到12月，他们完整追踪了病毒如何进入美国、如何逐日扩散。

如果这套系统在2019年就已经运转，会怎样？

米纳的回答是，纽约不会瞎那么久。2020年初，第一例PCR检测在纽约做出来的时候，病毒已经悄悄传播了一个半月到两个月。库默在那些天里没有数据可依，只能让城市保持开放。他没有关城的依据，因为手上没有任何东西能支撑那个决定。

而免疫学观测站用不着专门去找新冠。它会先看到一群人出现了类似已知冠状病毒的抗体反应，但反应模式对不上，像是冠状病毒，又不完全是。一个Excel表格拉出来的曲线就能看出异常。算法甚至不需要多聪明，画个图就够了。

米纳认为，这一件事本可以救下纽约上万条人命。

免疫指纹能分开同卵双胞胎

隐私是所有这类系统的死结。米纳的方案里有个出人意料的解法。

他可以把一个人的免疫谱做成一组生物指纹。这组指纹的稳定性极高，因为抗体生成过程本身带有随机性：面对同一个病毒，你的身体会造出几百种针对不同位点的抗体，具体造哪几种，很大程度上是随机的。

结果是，即使不知道你是谁，他也能判定一年前寄来的那份血样和今天这份来自同一个人，准确率大约99.999%。

主持人提到自己有个同卵双胞胎兄弟。米纳说，DNA分不开你们，这项技术可以。这是他实验室少数能做到这件事的工具之一。

这个特性同时是隐私风险和隐私保护。风险在于，如果这种指纹足够独特，理论上可以跨数据库把人认出来。保护在于，认出来不等于知道是谁：样本可以是完全匿名的管子，标注的只有日期和邮编。要让系统收集更多信息，需要本人明确同意。

米纳没有假装这个问题已经解决。他只是把它摆出来，说这是必须首先考虑的事情。

下一次大流行，他押注流感

聊到未来的大流行，米纳的判断和多数人不同。

他最担心的毒株类型是流感，冠状病毒排在其后。

原因在基因组结构。冠状病毒的基因组是一整条，变异只能靠点突变慢慢积累。流感有八个分段的基因组，两个毒株同时感染一个细胞，八段基因可以整段整段地互换重组。这意味着某一天早上醒来，世界上可以出现一个昨天还不存在的全新病毒。抗原转变（antigenic shift）这个词说的就是这个。

加上工业化养殖让人和动物的接触面空前扩大，加上全球航空网络，重组的概率和扩散的速度同时在上升。

他对生物工程病毒的担忧更重。他把这件事和核武器放在同一个级别。

天花的例子很具体：现在活着的人，绝大多数没接种过牛痘。全球已经积累了数十亿完全易感的人口。不需要创造新病毒，把历史上已经杀死过数亿人的那个病毒拿出来，就足够。

麻疹的例子更微妙。全世界确实有研究者在尝试改造出能逃避免疫的麻疹毒株，目的是做溶瘤病毒，用病毒感染并杀死癌细胞。这是正当的医学目标。但麻疹的R0大约是18，传播能力比新冠病毒高出几个数量级。把一套绕过免疫系统的技术装到一个R0=18的病毒上，这个组合本身就值得全人类警惕。

还有实验室里的功能获得性研究（gain of function）。他的同事、哈佛传染病动力学中心主任马克·利普西奇（Marc Lipsitch）长期公开反对这类实验：为了预防一种可能永远不会自然出现的病毒，先在实验室里把它造出来，一旦泄漏，代价不可逆。

障碍这个词，本身就意味着解决方案

访谈最后，主持人问他给年轻人什么建议。

米纳先承认自己不太会给建议。从自己经历里提炼出来的经验，未必适合别人。

然后他讲了一个具体的场景。2020年1月，他还在布莱根妇女医院担任分子病毒学诊断的医学总监。他看着中国的情况，用流行病学的眼光判断，这必然是全球大流行。当时CDC还没有承认。他开始推动医院建检测。医院高层的反应是：为什么要做这个？你谁啊？

他坚持。几周之后，Biogen那场著名的会议成了超级传播事件，医院的态度变了。

接着他提出第二件事：医院的检测能力不够，应该去Broad Institute，把那台做基因组测序的高通量机器人改造成新冠检测线。他身边所有医院系统的人都说这不可能。

结果Broad成了全美通量最高的检测实验室。

我认识的大多数人只看到问题，看不到解决方案。因为想问题很容易，想解决方案很难。（迈克尔·米纳）

他的建议是：障碍这个词本身就在告诉你，解决方案存在。如果那个东西压根没有解法，它就不叫障碍，它叫物理定律。而绝大多数人会不停地给你指出障碍，久了你就会以为世界上只有障碍。

他提到自己的知识结构：工程、物理、医学、免疫学、公共卫生政策，还当过和尚。他不认为自己在任何一个领域是最强的，那些领域都有比他强得多的人。他的超能力是把这些拼在一起。

一杯水里的十八个动作

那段僧人经历，是访谈里最安静的部分。

他在达特茅斯读工程，同时对发展中国家和佛教有兴趣。原本只打算在斯里兰卡待两个月。他在一家乡村诊所跟着一位老医生，那个医生受训于几十年前，此后没有更新过任何知识。一个女孩手掌里带着弹片进来，医生的处理是切开清创、敞开伤口、让它接触空气，连麻醉都没有。

他受不了。白天在诊所，晚上去寺院教僧侣英语。他自嘲英语教得很差，僧侣们干脆让他坐下来一起冥想，反过来教他。

两个月到期，他没回去，搬进了山里一座建在岩石上的寺院。住在那里不要钱，他就这么住了下来。

冥想从每天几小时变成十五小时、十八小时。他说那种感觉和投入任何一件事一样，会变得让人兴奋，会觉得一天的时间不够用，会不想睡觉，因为今天的功课没做完。虽然这件事本身没有终点。

他描述了三个阶段。

第一阶段是让脑子静下来，把注意力放在呼吸上，不让别的念头进来。他说这一关大多数人一辈子都过不去，包括现在的他自己。

第二阶段是一段有点飘的、带欣快感的时期。

第三阶段才是他真正念念不忘的：正念。你开始把日常动作拆开。拿起一杯水这件事，平时是一个动作，在那种状态下会变成十几个细小的动作、一连串的感觉：手指触到杯壁的凉、抬起、移动、牵引。世界会慢下来。

他打了个比方。第一次听一门陌生的语言，它听起来像一条没有空隙的噪音流，快得抓不住。学会之后，词与词之间的缝隙浮现出来，语速仿佛变慢了，意义长了出来。生活也是这样一门你还没有学会的语言。

2004年，印度洋海啸。斯里兰卡海岸线上，几分钟之内四万人死亡。

他去了海岸。最让他无法理解的并非灾难本身，是周围人的期待：他们希望他继续做僧人，留在海岸边，继续冥想，让他们供养，积累功德。僧侣们大多从海岸撤离了。

他脱下僧袍，搬进一个难民营，住了半年，从美国筹钱，做他自己也承认完全不知道该怎么做的事。他当时22岁。

他说，是那段经历把他推进了公共卫生这个领域。

我们只是一个 blip

主持人最后问了一个大问题：这一切有什么意义。

米纳的回答没有任何神学缓冲。

他说，我们就是一堆蛋白质，以极其精妙的方式协同工作。这些加减、电荷、构象，复杂到某个程度之后，产生了丰富的情感和意识。他觉得这背后没有必须存在的非生物成分。如果明天地球炸了，后天什么都不存在了，那也只是宇宙里的一个小波动。

他提到佛教和亚伯拉罕系宗教在这一点上的分野：一边把此生看作最珍贵的东西，目标是进入永恒；另一边把存在本身看作苦，修行的终点是跳出轮回，是poof，不再回来。他说自己当年在僧团里对重生这件事一直有内部辩论，没有完全接受。

然后他把话拉回到日常：

我们只是一个波动。既然在这里，那就把这个波动过得尽量好一点。（迈克尔·米纳）

主持人接了一句：可这个波动相当壮观。

节目以罗斯福1910年那篇《竞技场中的人》收尾。荣誉不属于指手画脚的批评者，不属于站在旁边数落实干者哪里做错了的人。荣誉属于真正站在场上的那个人，脸上沾满尘土、汗水和血。

米纳在节目里那句我真的太生气了，和这段话是同一种情绪的两面。他在场上，他看到了解法，他被拦住了，他还是继续推。

如果这套思路对你有用，可以做的几件事

• 下次看到某个检测准确率只有50%这类结论，先问一句：分母是谁。是全部PCR阳性者，还是仍在排毒的人。这两个分母会得出完全不同的结论。
• 把检测的两种用途分开看：一种是查有没有病，服务诊断和病历；一种是查有没有传染性，服务阻断传播。它们需要的工具、成本和审批路径都不一样。
• 遇到一个所有人都在讨论问题有多严重、却没人讨论怎么解决的领域，那里通常躺着一个被忽视的工程解法。值得花半小时去找。
• 当你提出一个方案被反复告知不可能时，先分辨对方说的是物理上不可能，还是流程上暂时不通。后者可以被推，只是需要时间、盟友和一点不怕得罪人的劲。
• 刻意把知识结构拉宽。在单一细分领域做到前1%很难，在两三个领域各做到前20%再把它们连起来，能解决的问题类型会完全不同。
• 如果你手里有一个能立刻救人的方案，先去找能拍板的那个人，别先去找能理解你的那个人。理解不等于授权。
• 留一点时间做那些看起来很慢的事。冥想、写作、把一个动作拆成十八个部分来看。世界变慢之后，你会看到平时看不见的缝隙。