# 马诺利斯·凯利斯：人类基因组与演化动力学 > 从基因调控网络到疾病机理，讨论基因组数据如何揭示演化历程与个体健康的差异。 - 原标题：#113 – Manolis Kellis: Human Genome and Evolutionary Dynamics - 期数：第 113 期 - 发布日期：2020-07-31 - 嘉宾 / 主题：马诺利斯·凯利斯：人类基因组 - 网页版：https://lexfridman-cn.pages.dev/ep/manolis-kellis/ - 官方页面：https://lexfridman.com/manolis-kellis/ - 精读字数：约 11434 字（阅读约 25 分钟） > 本文为 lex.qiaomu.ai 基于原始访谈的 AI 改写中文精读，非官方翻译；引用请注明出处并链接网页版。 生命是数字的。人类是那台最早的数字计算机的后代。 MIT 计算生物学组负责人马诺利斯·凯利斯（Manolis Kellis）每学期第一课都这么跟学生说。这听着像修辞，实际上是基因组学最硬的一条事实：每一次复制，信息一个比特都不丢。遗传如果靠的是浓度、是涂抹、是某种流体的混合，那么几代之后它就会稀释、消散、归于虚无。古人正是在这里卡住了，他们看到的世界处处连续，于是以为遗传也是连续的。 孟德尔在修道院后院种豌豆，看到的是离散的颗粒。他的论文在书架上躺了五十年，那段时间达尔文正让自然选择名满天下。达尔文缺的那块拼图，恰好就是孟德尔手里那块：遗传的机制。 ## 五个基因就足够骗过你的眼睛 孟德尔的麻烦在于，豌豆和人类身高对不上。眼睛的颜色是渐变的，肤色是渐变的，身高也是渐变的，这些连续谱看不出任何颗粒感。 这个矛盾要到二十世纪才被罗纳德·费舍尔（Ronald Fisher）解开。他的洞见是：哪怕只有五个孟德尔式的位点，加在一起就足以画出一条连续曲线。而人类身高不止五个基因，是一千个。 > 你早上起床时比晚上高，一天之内的身高变化，比任何一个基因变异贡献的还要大。（马诺利斯·凯利斯） 一千个基因，每一个贡献不到一毫米。离散的底层完全可以在表层呈现出任意丰富的连续性。这两件事从来不矛盾，只是观察的尺度不同。 ## 99.9% 和两百万，同一枚硬币的两面 地球上任意两个人，基因组相似度是 99.9%。同一对父母生的任意两个孩子，差异分布在数百万个位点上。 凯利斯把这两个数字放在一起讲，是因为它们教给人两件同时成立的事。**你和街上的任何陌生人几乎完全相同，你和你的亲兄弟几乎完全不同。**人类基因组里没有任何一段编码写着种族或者敌我，那 0.1% 的差异里，大部分是随机漂变、地理隔离造成的频率变化、以及几万年来不同环境施加的选择压力。 > 你怎么能和一个跟你 99.9% 相同的人打仗？这在直觉上就是说不通的。（马诺利斯·凯利斯） 他说，如果更多人真正理解这件事，世界上的战争会少很多。这话听着像鸡汤，但数字摆在这里：人类基因组里没有足够的差异来支撑我们编造的那些区隔。 ## 幼态延续：把大脑的施工期拖到二十年 凯利斯家窗外有一窝鸟，两个蛋。两周后，一只已经飞走了，另一只正准备飞走。它们已经能自己谋生了。 人类需要六年、十八年、二十四年。他看着自己的孩子，跟窗外的鸟对比，用的词是 neoteny（幼态延续）：*neo* 是新生，*teneo* 是持有。把幼年的可塑性长期持有。 > 七周大的灵长类和七周大的人类放在一起，我们输得很惨。十八岁的时候，所有赌注都作废了。（马诺利斯·凯利斯） 人类大脑的布线被刻意推迟了。推迟得越久，父母、族群、老师就有越多时间把知识灌进那团还没定型的神经连接。鸟的行为大量是硬编码的，波士顿的鸟和加州的鸟是同一只鸟。人类不同。把一个今天的人放到古埃及，或者把一个古埃及人放到今天，他会长成一个完全正常的人。 这就是凯利斯说的两种遗传：垂直的，来自父母，写在 DNA 里；水平的，来自文化和观念，写在人与人之间。 ## 知识的民主化，和它的副作用 水平遗传在过去是叔伯、邻居、学校的课本。现在是一条维基百科条目、一篇预印本、一个播客、一场直播。凯利斯说，任何一门高深教科书里的东西，几天之内就能学到。**你不需要划船去亚历山大图书馆读三本书，再划几天船去雅典。** 互联网的麻烦出在另一处：**"我的无知和你的专业一样重要"这种态度**。你花了十年研究大脑回路，凭什么让我信你？我自己编一套理论，效果一样。 他的解法是往基础教育里装认识论。授人以鱼和授人以渔的老话，在这里的意思是：与其只给孩子完成某个任务所需的知识，不如告诉他怎么搜索、怎么判断真假、怎么查来源、怎么形成自己的初步判断。知识的地基要有，但地基上要长出来的东西，是获取知识的方法。 ## 新冠：一场公开的、允许犯错的科学 2020 年上半年，凯利斯看到的景象里，科研的崩塌并不存在。 12 月 29 日拿到第一份样本，1 月初基因组测序完成，序列公开一周之后，Moderna 的疫苗设计已经定稿，进入生产流程。 > 从完全不知道是什么在杀人，到"这是 SARS-CoV-2，这是它的基因、序列、多态性"，只用了几个星期。（马诺利斯·凯利斯） 这中间有大量错误。有些出于政治，有些出于无心，有些是"别戴口罩，我们怕医护不够用"式的善意误导。凯利斯对最后这条的评价很直接：非常愚蠢，是很大的错误。也有假论文混上了首页，24 小时之内被拆穿、被撤下。 他真正在意的，是科学的自我定义：**所有知识都是当前最好的假设，所有模型都是当前最拟合数据的模型。**它衡量成功的标准，是"我扛住了多久没被证伪"，"我一开始就对"并不在评判项里。没人能靠部分信息一次就对。走向完美的弧线，比第一步迈了多远重要得多。 至于"想了解新冠该从哪里开始"，他的回答非常朴素：先打开一本教科书，读病毒学里讲冠状病毒的那一章，再读一点流行病学，搞清楚第一波第二波为什么会存在，搞清楚 R0 和 Rt，搞清楚它怎么从人传到人、怎么进入细胞、哪些细胞表达 ACE2 受体、免疫系统怎么反应、细胞因子风暴是怎么回事、为什么肥胖和老年是风险因素、为什么小孩感染了却常常自己都不知道。然后他很不好意思地补了一句：维基百科相当不错。 ## 被批评最多的来源，往往是最好的来源 维基百科常被嘲笑不可靠。凯利斯说，这个逻辑是反的。 有人问，Nature 上那么多论文后来被推翻，为什么还要发在 Nature？答案是被推翻得多，是因为被审视得多。审视率远高于其他期刊，恰恰说明它整体更好。判断维基百科，不能看初始内容，要看修订次数。 > 它很浅，只擦到表面。但在大多数科学话题上，它相当权威，因为它是所有人最喜欢去挑错的地方。（马诺利斯·凯利斯） 他顺手给了一句批评者的自我修养：如果你觉得你所在领域的维基条目太浅，那是因为你和你同行没去写。有些领域的专家拥抱了它，有些领域把它当垃圾。差别往往在于最初有没有几个先驱愿意进去说一句"够了，我们来修"。 ## 人类成了地球上最好的模式生物 过去几十年，生物学的顺序是：病毒、细菌、酵母、果蝇、线虫、小鼠，人类排在最后。想做实验？去果蝇里做，去小鼠里做。 这个顺序被彻底颠倒了。凯利斯说这话时带着一种近乎不好意思的语气：**现在人类是这个星球上研究得最透彻的物种。** 原因是自然变异。七十亿人，几乎每一个核苷酸位置上都有突变体。你想知道某个碱基是干什么的，不需要构建敲除小鼠，只需要去数据库里搜一个活生生的人，那个人身上那个位置天然就坏了，你去测他的表型。这在他看来是"美丽的脏数据"，对模式生物来说则是尴尬。 人类遗传学已经找出了成千上万个与认知、心理、情绪相关的基因。那些我们过去以为纯粹是后天学来的东西，很多都有遗传基础。 ## 自由意志：把桶一路踢下去 Lex Fridman 追问：那我们还有多少自由？ 凯利斯没有正面回答，他先描述了自由意志该长什么样：我想吃那个苹果，但我选择不吃，以此证明我的自主。可也许正是某种化学受体让我产生了"通过拒绝苹果来证明个体性"的冲动。那好，我改吃巧克力，继续证明我的个体性。而这也是另一批受体在起作用。 > 这就是为什么这个问题很难回答。你把桶一路踢下去，每一层选择背后都可能站着另一些你没有意识到的机制。（马诺利斯·凯利斯） 他借了天气预报的类比。未来十天能测得很准，再往后就不行。这到底是因为天气系统真的自由，还是因为它完全确定，只是木星引力、太阳辐射、中国今天多排的一点碳这些微小变量没法全部建模？也许要模拟一个人，你得先建一个宇宙。 至于模拟假说，他的态度毫不含糊：**完全的胡说八道，没有任何实证依据。**奥卡姆剃刀一比就知道，哪个假设更省。他说这话时还朝"机器们"喊了一句：如果真是这样，你们现在就来终结我吧。 ## 基因组里没有 goto 这是整场对话里最漂亮的技术类比。 把基因想成函数。在老式编程语言里，你要调用一个函数，就去内存里某个地址，从那里开始执行。现代语言把它封装成对象和方法，底层仍有汇编指令说：跳到那条指令，执行它。 基因组没有这条跳转指令。你不会从某个基因的第十三万一千五百二十七个碱基开始转录。 > 基因组用的是基于内容的索引。每个需要被打开的基因前面，都有一小段标记。（马诺利斯·凯利斯） 你喝了一杯咖啡，细胞里出现咖啡因，代谢咖啡因的细胞看见这个信号，就去打开所有带有"咖啡标记"的基因。这些标记叫调控基序（regulatory motif），只有八个字符长，像 GCAAAC 这样的短序列。它们以组合的方式工作，每一种对某个蛋白有特定的招募亲和力。组合起来，靠基因起始位置的启动子（promoter）和绕着 DNA 打环的增强子（enhancer），把转录机器招过来，然后是核糖体、聚合酶，先转录，再出核，最后在细胞质里翻译。 第二个差别更关键：容错。 你硬盘里 20% 的比特被翻转，机器就废了。基因组里 20% 的字母被改，你可能根本注意不到。 > 生物系统的第一设计原则是鲁棒，其他一切都排在后面。（马诺利斯·凯利斯） 这套系统在工程学看来是一场灾难。工程教育教你模块化、分层设计、功能隔离、干净代码。生物学里这些统统不成立。基因同时被多组标签控制，于是它被迫承担多种功能，复杂度层层叠加，然后通过全基因组复制把这份复杂度卸掉一半。 ## 神经网络为什么恰好在这个世界好用 深度学习来自大脑，基因组的架构并没有参与其中。那么问题来了：为什么神经网络表现这么好？ 说它能拟合任意函数，答案是否定的。它能拟合的函数只是所有可能函数里极小的一部分。而那个极小的子集，恰好是人类所在的这个物理世界需要的子集。 大脑不是凭空出现的，它在一个有物理约束的世界里长出来。视觉皮层处理的是这个世界的电磁波谱段，听觉处理的是空气振动。我们为这个世界建立了直觉，所有动物的脑子都是为这个世界长的。而我们造出来的 AI，恰好在我们这个世界的图像上表现优异。你给它纯粹的随机噪声，它的表现就会掉下去。 它犯错的方式也像人。加了精心设计的像素扰动，斑马会变成狒狒；未经处理的自然图片，它会把松饼和狗搞混。人类也这么混。 > 我们理解人脑为了理解物理世界演化出的那些技巧越多，就越能把新的计算原语带进 AI 系统。（马诺利斯·凯利斯） ## 人类刚刚获得了第六种感官 LIGO 探测到引力波，这件事在新闻里滚了一年半。凯利斯看到的是另一层。 引力波从地球诞生起就在穿过它，几十亿年，从未停歇。生命演化出了感光细胞，演化出了听觉、触觉、嗅觉。没有任何一个物种演化出探测中微子的器官，也没有任何生物能感知引力波。 > 在生命史上，我们第一次能捕捉到物理世界里从未被感知过的信号。这跟此前我们对它完全失明一样令人震撼。（马诺利斯·凯利斯） 那么 3020 年的人类会发现什么新传感器？我们周围还有大量物理现象在穿透身体，我们对此完全无知。也许大脑里本来就有某种接收器，只是我们还不知道它的功能。他提到拥抱孩子时那种说不清的情绪传递，说这未必全是硬连线的情感，也许有我们尚未识别的信号在里面。这种猜想带着明显的浪漫倾向，他自己也承认大部分"预感"只是确认偏误：你想起某人，某人没出现，你就忘了；某人恰好打来，你记一辈子。 ## 进化签名：只看变化的样子，就能认出它是什么 凯利斯的第一篇论文，是史上第一次对多个完整基因组做比较分析。他提出了一个概念：进化签名（evolutionary signatures）。 方法是这样：把不同物种的基因组对齐。人和小鼠、大鼠、狗都是哺乳动物，心脏、大脑、肺在做同样的事，所以那些哺乳动物共有的功能元件会被保守下来。人类基因组里只有 1% 编码蛋白，剩下 99% 是干什么的，在比较基因组学出现之前基本是黑箱。 对齐之后，编码区会呈现出一种由选择压力决定的特定图样。比如密码子的第三位，改掉它，编码的氨基酸还是同一个。任何不改变翻译结果的突变都被容忍，因为最终的功能评估没有变。 于是你有了一张映射：从所有能编码同一功能的 DNA 序列，到那个功能本身。进化有两个成分，一个是随机、盲目、愚蠢的突变，另一个是超级聪明、毫不留情的选择。进化签名看的是这个序列分布的形状。 > 光扫一段序列，不管它写的是什么，只看它变化的方式，你就能说：这东西的演化方式像蛋白，那东西的演化方式像一个调控基序。（马诺利斯·凯利斯） 这套方法被他一路用下去：酵母、果蝇、17 种真菌、12 种果蝇属物种、29 种哺乳动物、200 种哺乳动物。 ## 新冠病毒里藏着一个我们没找到的基因 2020 年春天，他把同一套方法用在了 SARS-CoV-2 上，和 44 株同属冠状病毒做比对。 结果之一是：基因组最末端那个小小的开放阅读框，很多情况下根本算不上蛋白编码基因，它不翻译成氨基酸，只是一个 RNA 结构。想搞清楚病毒生物学、想开发药物，第一步得先知道零件清单到底有几项。 结果之二是：某个基因内部还嵌套着另一个基因。DNA 可以从三个不同的读框翻译，从第一个位置开始是一种蛋白，从第二个位置开始是另一种。有一条基因藏在另一条里面，编码一个我们此前不知道的蛋白。 > 我们连 SARS-CoV-2 的积木块都还没数清。（马诺利斯·凯利斯） 进化签名还能告诉他每个零件的油门踩多深。聚合酶基因、核衣壳蛋白基因，演化得极慢。刺突蛋白的 S1 亚基，负责识别并结合 ACE2 受体，让病毒贴住你的细胞，演化得快到离谱。S2 亚基是那个把膜拉合、把病毒 RNA 送进细胞内的卡榫。 为什么 S1 这么快？凡是接触环境的蛋白，演化都快，因为环境一直在变。病毒要跨物种，从一种蝙蝠到另一种蝙蝠，就得换一把钥匙去开新宿主的锁。全世界几千种蝙蝠，就是几千把不同的锁。 ## 一场教科书级别的细胞劫持 凯利斯描述病毒复制流程时，语速明显快了起来。 人类细胞有一条铁律：一条 mRNA 翻译一个蛋白。我们的细胞里有几万条 mRNA 同时工作，每条只出一个产品。 这个病毒扔进来一条 RNA，开头是一个巨大的开放阅读框，这条 RNA 的三分之二翻译成一个巨型蛋白。人类细胞看到起始密码子就开始翻译，它不认识入侵者。 然后这个巨型蛋白在生长过程中被切成大约 16 个非结构蛋白。其中几个一联手，把宿主的核糖体关掉，让细胞停止翻译自己的人类 mRNA。病毒还给自己的 RNA 打上特定标记，于是保留下来的核糖体只翻译病毒的东西。 在非结构蛋白 11 和 12 之间，核糖体发生一次移码，跳过读框，于是大约一半的产物止于 11，另一半继续翻译到 16。再往后，每个基因交界处有一个小小的序列信号，聚合酶滑到这里就跳回 RNA 开头，生成一条条不完整的负链，再由此做出各自的亚基因组正链 RNA。这些正链看起来和人类 mRNA 没有区别，核糖体照单全收，生产刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白、核衣壳蛋白。 新病毒颗粒被组装、分泌出细胞，去找下一个受害者，整个过程重演一遍。 > 它不聪明，但设计极其漂亮。人类细胞不会这么干，只有病毒会。（马诺利斯·凯利斯） ## 聪明的从来不是病毒 Lex 问：你觉得病毒有智能吗？ 凯利斯说：当然没有。 理由是那个双成分模型。一边是完全盲目的突变，一边是毫不留情的筛选。看起来聪明的，是筛选那一半，它的算力来自全球范围内同时进行的数万亿次并行感染。病毒自己什么也不知道，它只是在分裂、在扩散，死掉的宿主传不下去，所以它"倾向于"不杀死宿主。 > 病毒不在乎你死不死。它只是刚好在那些不马上杀死宿主的版本上活得更久。（马诺利斯·凯利斯） 反对意见来了：按这个逻辑，病毒比人类"聪明"，因为它们的数量比我们多几个数量级，并行搜索的规模大得多。凯利斯的回答是，那要看你把智能定义在哪儿。他用了那句老话：stupid is as stupid does，聪明也是如此。至于是不是有意识，他直接否掉：它们只是分裂，只是一个碰巧在分裂和扩散的小实体。 ## 为什么这次病毒不可能是人造的 2020 年春天阴谋论满天飞。凯利斯的反驳是技术性的，而且相当有力。 如果你想设计一个能杀死很多人的病毒，你会从 SARS 开始，或者从 SARS 的近亲开始。而 SARS-CoV-2 最近的亲属，属于另一个分支，那个分支里没有任何一个毒株感染过人类。没有哪个头脑清醒的人会从那里开始下手。 更关键的是 S1 蛋白的重组史。S1 有三个不同部分，每一部分都带着不同的演化树。有人说：你看，这一段来自穿山甲，那一段来自别的什么。凯利斯说，同样的重组在冠状病毒家族里已经发生了几百万年。正链病毒和负链病毒可以重组，两种不同的病毒感染同一个细胞，各自的基因组可以混合拼接，产生一个带着甲的 S1、乙的其余部分的新杂种。这件事自然界一直在做，实验室并不是它的来源。 他还补了一个更本质的点：病毒算不上活的。它不自复制，不自主。它进入活细胞，劫持它，为自己服务。所以"怎么杀死这个东西"的正确问法是"怎么阻止它复制"。它不是细菌，不会在水坑里独自活着；它不像 HIV 会长期潜伏整合进基因组；冠状病毒的 RNA 如果不表达就会降解，不会赖在那里不走。 ## 瘟疫在基因组里凿下的洞 黑死病杀掉了欧洲 30% 的人口，在人类基因组的免疫库上凿了一个巨大的洞。疟疾重塑了非洲和欧洲的人口结构：携带镰刀型细胞突变的人更能活下来，因为疟原虫在那个细胞里复制得不好。镰刀型贫血的频率地图和疟疾的频率地图高度重合。 冰期食物稀缺，能存住每一卡路里的等位基因成了优势。凯利斯举了 FTO 那个位点：在非洲频率约 2%，到了欧洲升到 40% 以上。**同一个基因，同一个功能，一百年前是最好的版本，现在是最差的版本。**他从母亲和父亲那里各继承了一份，纯合，所以他说自己"没救了"。 演化没有方向，也没有品味。饥荒年代跑得慢的人活下来了，因为慢更好这个理由并不存在，活下来的那个恰好是慢的。后面所有的演化都以这批幸存者为起点。 然后是那个漂亮的转折：免疫基因被征用去做别的事。大脑里的小胶质细胞修剪不用的神经突触，这是"用进废退"的机制。脂肪组织里的 M1 和 M2 巨噬细胞决定你胖不胖，它们是常驻在组织里的免疫细胞。同一套基因，在完全不同的器官里干着完全不同的活。 而免疫系统的多样性，是人类这个物种抗风险能力的来源。B 细胞和 T 细胞的受体组合产生天文数字级的库容，血型、MHC，一层套一层。所以凯利斯说他不太担心自然界的瘟疫，也不担心人类这个物种会因此灭绝。 > 如果地球上一亿人全是核物理学家，我们会很麻烦。你需要艺术家、音乐家、数学家，也需要政治家，是的，连他们也需要。（马诺利斯·凯利斯） 多样性不只是免疫学意义上的，也是社会意义上的。这是他把基因组逻辑外推到文明层面的地方。 ## 锻炼、饮食，和安慰剂 有一幅漫画：两个窗口，一个写着"药片"，排长队；一个写着"饮食和运动"，一个人也没有。 凯利斯的意思是，我们都在找一颗子弹，但那个没人排队的窗口，对所有疾病的改善效果都最好。阿尔茨海默、癌症、新冠，全都一样。 他正在做的研究，是把饮食干预和运动干预放在人和小鼠身上做对照，对多种组织做单细胞测序，看基质细胞和免疫细胞各自怎么反应，看肌肉通过血液、淋巴系统向其他细胞发出的信号。运动的分子效应，现在才开始被系统性地理解。 关于脂肪，他有话要说。脂肪细胞是被误解最深的器官。它把血液里多余的脂质和热量收进去存起来，没有它，这些东西在血液里游荡，你早就死了。脂肪细胞分化头三天的那个代谢开关，决定它变成燃脂型还是储脂型，燃脂型的脂肪细胞更接近肌肉。 关于个性化营养，他的答案有点出人意料：**最个性化的营养建议，多半来自你的肠道菌群，基因组在这里的权重反而更小。**你体内已知的非人类细胞数量比人类细胞还多，你就是一个装了几个人类细胞的大细菌袋。这些细菌跟你的基因组互动，跟你的饮食互动，跟你的环境互动，是一份额外的变异来源。这块科学还没成熟，效应量都不大。 然后是安慰剂。糖丸加一句"这是神药，能治你的癌"，治愈率显著上升。凯利斯说，这意味着如果你能骗过大脑让它相信自己在被治愈，大脑会自己想出办法去治愈身体。科学目前完全没开发这块。**压力那条路我们理解得比较清楚**：压力升高心率，释放毒素，损害身体。所以"心在治愈身体"也许可以更简单地理解为"心没有在杀身体，或者杀得少一些"。 ## 把全部基因复制一遍，然后扔掉九成 面包酵母，学名 Saccharomyces cerevisiae。希腊语里 *saccharo* 是糖，*myces* 是真菌，*cerevisiae* 是啤酒。所以它的名字是"啤酒的糖真菌"。 这个物种在约一亿年前经历过一次全基因组复制。八条染色体变成十六条。时间点恰好和果类植物的兴起重合。为什么相关？因为果实是动物传播的载体，动物吃掉果实，走远，排泄，把种子和一大堆营养一起撒出去。在此之前植物靠风传播。果实植物的出现，在环境里凭空造出了一片糖的汪洋。这个新生态位里糖足够多，一次全基因组复制这样的事件才有可能被容纳下来。 然后就是残酷的部分：90% 的重复基因在复制之后很快丢失了。选择压力要求基因组紧凑，你多出一份拷贝，只要一个随机突变打中它，选择就把它清掉。**那份多出来的复杂度是负债，资产这个说法在这里不成立。** 留在双拷贝状态的 10%，大多和环境适应、复制速度、翻译速度、糖代谢有关。这些基因承担了两种功能，叠在一起压力太大，复制一份，一份保留祖先功能，另一份自由地去特化。 > 因为你需要这些基因在另一个场景里工作，你只要再加几个标签，它就在那个场景里也打开了。（马诺利斯·凯利斯） 内容寻址带来的模块化就在这里。基因不靠地址被调用，靠标签组合被打开，所以复用和叠加可以随时发生。复杂度慢慢累积，然后一次复制把负载卸掉。新功能来自破坏它的那个东西本身。 ## 把"破坏"写进工程原则 凯利斯把这个逻辑推到工程学。 如果由工程师来设计进化，细菌到现在还在完美地复制自己。因为不把细菌弄坏，进化就到不了新的最优点。**工程学需要把鲁棒性放在完美前面。**没有东西会完美。往火星发一个探测器，出了差错就崩了，那就该去建能容忍故障、甚至靠故障变强的系统。 他顺带提了那次著名的 D614G 突变。这个位置在刺突蛋白上，经过几百万年同源病毒的演化从未改变过，说明它对蛋白功能极为重要。而现在它在几乎所有爆发中都从 1% 频率涨到了 90%。 > 这个位置曾经非常适合蝙蝠传蝙蝠，现在不适合人传人了。所以它换掉了，换成一个让人传人容易几个数量级的新版本。（马诺利斯·凯利斯） 这给疫苗设计提供了直接线索：哪些区域最稳定、最不可能变，就该往那里打；哪些区域刚刚演化出新功能、克服了旧的局部最优，那里就是新能力的所在。 深度学习同理。它成功的设计范式，反向传播、长程连接、跨层跳跃，本质上都在把你推出局部最优。这场对话里的语言、头脑风暴、人与人之间的误解，做的是同一件事。 ## 语言的模糊性是特性 凯利斯说，把两个大脑直接连起来，未必更好。 你现在把我的话压缩成一小段文字，中间隔着一个极窄的漏斗。你接收到那段文字，再把它展开成大量思绪。完美的信息传输意味着把整组神经元直接倒进对方脑子里，但那样你就失去了中间最值钱的东西：误解。 > 你对我说出的每一句话的理解偏差，可能比我的原意更好。语言的模糊性，也许正是创造力的秘密。（马诺利斯·凯利斯） 他跟学生开会时有个习惯：让我把你刚才说的换个方式重复一遍，然后开始发散。到第三遍时，那已经不是学生说的话了。学生听完我的版本，学到的东西跟原话完全不同。这就是基因组里那种混乱，被接纳，被当成特性。 他提到自己学语言的方式：每听到一个新词，一定去查词源，把每个词拆成原子再重建。这样你才会知道这个词形成时的语境、最初的用法，以及两个词根不同的近义词为什么带着完全不同的历史包袱。*parallel* 拆开是 *para*（并排）加 *allelon*（彼此），旁义是"并行"。任何词都能这样拆。 Lex 要去巴黎采访一对翻译陀思妥耶夫斯基和托尔斯泰的夫妇。凯利斯说，这件事的深度远超他在机器学习社区读到的那些自然语言处理论文。一句话，你可以花几个小时讨论怎么译才对：意思、时代、文化、幽默、当时处境里的苦难，全在那一句里。翻译不是找最好的词，有时候需要完全不同的句子结构，去匹配目标读者的文化包袱，因为你要唤起的是那套情感反应。 > 一切意义都发生在接收端。那个词在你把它说出来之前，是空的。（马诺利斯·凯利斯） 这是他的"观者眼中"原则：没有任何东西在被创造时就具备了意义。细胞有自己的身份，有共同的干细胞祖先，有表观基因组的调控，它们的意义发生在彼此的通讯之中。涌现属性不在任何一个部件里。记忆不在单个神经元里，在连接和组合里。 ## 意义：become one 42 岁生日那年，他办了一场"生命的意义研讨会"。42 是《银河系漫游指南》里对生命、宇宙及一切的答案。他每个生日都有主题：32 岁那年是二进制的 100000，主题是回到一千年前。 他请各位朋友和合作者，每人从自己的角度讲生命的意义。每个人的答案都不同，但彼此一致、互相补充，合起来构成一幅关于"人是什么"的完整图景。有人讲失去多年伴侣之后生命如何改变，有人讲生命的起源，有人讲目的和意义的区别。 一位哈佛的语言学教授是希腊人，她说自己要像德尔菲神谕那样，给一个简短、可以被多重解读的答案。但她比神谕慷慨，直接给了三个解读。 答案是：**become one**。 - 第一解：像一个一岁的孩子那样，带着发现一切的兴奋成为"一"。 - 第二解：无论你做什么，成为那个第一，做到最好，把自己推向极致。 - 第三解：当人们彼此分离时，成为一体。走到一起，学着理解对方。 凯利斯说，这场研讨会本身就在演示一件事：**对意义的追寻，也许本身就是意义。**那种对某种崇高、某种人性、某种不可言说之物的持续追问。 然后是更底层的追问：生命为什么存在？生命是必然的吗？生命是物理的一部分，还是超越物理？它靠对抗熵、靠区隔和积累浓度而非稀释，来维持自身。在那套引力和电磁力之上，是否存在一层新的软件、一层新的计算系统？ 他没给答案，给的是另一件事：感恩。 疫情期间他每天从早上六点干到晚上七点，周六周日不停，生活和工作之间的界线全部消失。他说这是兴奋的，累到脑子疼的时候他对妻子说：我今天很有用。 他给孩子们写了一段睡前祈祷：感谢你给予我的一切，请给我力量，让我用你给我的同样的爱去给予他人。 > 我们是唯一会为生命的意义发愁的物种。也许这正是我们成为人的原因。（马诺利斯·凯利斯） ## 为人父母是另一半画面 有人对他说，我不打算要孩子。他回答：作为父亲我可以告诉你，他们错过了半幅画面，甚至可能是整幅。 向孩子讲你的世界观，看他们从懵懂起步，看他们最终变得复杂。他们理解的不只是身边的自然世界，还有你。孩子给你的批评不带任何过滤，那种诚实没有边界。他说，在孩子身上，他长出了自己此前不知道存在的那部分心脏。 他看着那套硬件被重排，软件被安装上去。额叶皮层还要再长十年，神经元还在生成、连接、修剪。不是先花三十年造硬件再往里灌知识，知识是边灌边塑造连接的。 > 创造生命，在受孕那一刻就完成了，那很容易。创造"人的生命"，要花几十年的共情、分享、爱、愤怒、耐心和不耐烦。（马诺利斯·凯利斯） 他说这些改变了他做老师的方式。他告诉学生：森林里一棵树倒了，没人听见，它算不算倒过？你做了了不起的研究，写了一篇谁也读不懂的论文，等于你没做过。把极其复杂的东西封装成一口一块大小、全人类都能消化的东西，是学者工作的一部分。 这就是他在开头讲的那件事：垂直的遗传写在 DNA 里，水平的遗传写在人与人之间。教育、写作、翻译、解释、把复杂压缩成可传递的形式，都是水平遗传的载体。人类基因组最独特的地方，也许不在那 0.1% 的差异，而在于我们花二十年时间保持可塑，只为了把上一代的东西接过来，再加上一点自己的。 ## 你可以马上做的几件事 - 进入任何一个陌生领域，先读教科书里对应的那一章，再去读维基百科条目。顺序别反：教科书给你骨架，维基百科给你修订史和争议点。 - 判断一个来源可不可信，看它被审视的频率，别只看它有没有出错。被推翻得多的期刊，往往是被审得最狠的期刊。 - 如果你觉得你所在领域的维基百科条目太浅，那多半是因为你和你同行没去写。花两个小时改一段，比抱怨十年有用。 - 把"饮食和运动"当默认选项，把药片当例外选项。那个没人排队的窗口，对所有疾病的改善效果都最好。 - 吃的东西对你的影响，一部分由你肠道里那几斤细菌决定。多样化的饮食结构，比任何单一的"超级食物"更值得投入。 - 把你的研究、你的想法、你的专业判断，写成别人能读懂的东西。写不明白等于没做。 - 跟不同领域、不同语言、不同文化背景的人聊同一件事，允许自己误解他们，也允许他们误解你。误解不是沟通的损耗，它可能是沟通里唯一真正有创造力的部分。 - 把时间花在那些"十年后会被证明重要"的事上，而不是那些"这周会被转发"的事上。两者经常不重合，而且你通常分得清哪个是哪个。