# 马诺利斯·凯利斯：疾病生物学

> 从基因组与表观遗传的角度解析疾病机理，谈基因调控、衰老以及精准医疗的可能路径。

- 原标题：#133 – Manolis Kellis: Biology of Disease
- 期数：第 133 期
- 发布日期：2020-10-25
- 嘉宾 / 主题：马诺利斯·凯利斯
- 网页版：https://lexfridman-cn.pages.dev/ep/manolis-kellis-3/
- 官方页面：https://lexfridman.com/manolis-kellis-3/
- 精读字数：约 9336 字（阅读约 21 分钟）

> 本文为 lex.qiaomu.ai 基于原始访谈的 AI 改写中文精读，非官方翻译；引用请注明出处并链接网页版。

2007 年，人类找到了当时最强的肥胖遗传信号。它落在一个叫 FTO 的基因上，全球实验室扑上去研究了将近十年，论文一篇接一篇，主线是 FTO 编码的 RNA 去甲基化酶如何影响体重。

然后 MIT 的 Manolis Kellis（马诺利斯·凯利斯）团队和 Melina Claussnitzer 合作，把这个故事整个翻了过来。真正起作用的变异确实叫 rs1421085，它确实坐在 FTO 那个区域里，但它调控的两个基因在 120 万个碱基之外，一个叫 IRX3，一个叫 IRX5，跟 FTO 的功能毫无关系。凯利斯因此在一次会议上被人介绍为「写了 2015 年最令人沮丧的论文的作者」。

沮丧的是制药行业。他们已经在 FTO 这条路上押了很久的注。这件事说明的是，看到一个遗传信号落在某个基因附近，然后默认那个基因就是答案，这个习惯会让你错得很离谱。凯利斯的原话是：

> 我们发表的这篇论文，讲的是人类基因组里的一个核苷酸，一个比特的信息，C 还是 T。而人类基因组有 32 亿个核苷酸等着我们走过去。（马诺利斯·凯利斯）

## 遗传学不再跟在生物学后面，它跑到前面去了

过去一百年的生物学家有一份标准作业流程。先在酵母、果蝇、小鼠身上敲掉一个基因，看会发生什么，理解这个基因的功能，再逐层往上爬到哺乳动物、爬到人。找到人类疾病相关的位点之后，回头查一下模式生物里的功能注解，答案就有了。

凯利斯说这套流程已经反转了。人类遗传学现在在驱动基础生物学。

原因不难推。任何物种的人工诱变实验，其规模都远小于人类群体在过去几十万年里自然积累的遗传变异。**人类基因组里携带的突变信息量，超过任何其他物种将来会有的总量。**

换一个更直观的说法：地球上 70 亿人，每个人身上大约带着 600 万个遗传变异。等于说，自然选择已经在凯利斯身上做了 600 万次实验，在另外 70 亿人身上各做了 600 万次。这些实验已经跑完了，数据就躺在那儿，等人去读。

当然读不读得出来是另一回事，这取决于统计功效。每次扰动都是 A 组对 B 组：均值差得越远、组内方差越小，信号就越容易捞出来。凯利斯说，对于效应强、分布窄的那部分变异，人类群体的样本量早就够了。剩下的问题是，效应强的那些变异往往正是疾病的来源。

## 哪些病才算「重要」

这个问题的答案取决于你用什么尺子量。

第一把尺子是生活质量。阿尔茨海默可能不会在几年内杀死一个人，但它对患者和家庭的消耗是巨大的，几十年的照护、记忆的逐层剥落，这些都是真实发生的事。新冠在 2020 年之所以重要，很大一部分也是这个原因：工作、住所、社交圈、心理支持，这些被一起抽走了。

第二把尺子是死亡人数，这个好量化得多。凯利斯给出的美国年度数字是：心脏病 65 万，癌症 60 万，意外事故 16.7 万，下呼吸道疾病 16 万，阿尔茨海默 12 万，中风和脑动脉瘤紧随其后，糖尿病和代谢紊乱 8.5 万，流感 6 万，自杀 5 万，药物过量还在更后面。新冠在 2020 年已经爬到了第三位，超过 10 万人并且还在增加。

这两把尺子量出来的排序不一样。交通事故上新闻，自杀不上新闻。但从可干预性看，心脏病、癌症、阿尔茨海默这几个每年杀几十万人的病，恰恰都有大量可以着手的生物学机制，而社会层面的教育、共情、支持网络的建设，能实实在在地压低自杀和凶杀的曲线。

还有一个数字值得记一下：阿尔茨海默的遗传度大约是 79%。**也就是说，光是遗传差异就能解释 79% 的发病。**剩下 21% 来自环境，你可以多读书、多社交、学门外语、坚持跑步，这些都会降低风险，但遗传的底子在，天花板就在那儿。

## 一只浴缸和三个阀门

凯利斯讲肥胖时用了一个浴缸的比喻。

所有人都盯着两个口：吃进来的脂肪，运动消耗掉的脂肪。一进一出，热量赤字，这是公共话语里唯一存在的方程。

但任何一个热力学系统都有三项，不是两项：能量进、能量出、能量损失。第三项是热量散失，在生物学里叫产热（thermogenesis）。而产热是受调控的，是可以开也可以关的。

浴缸还有第四个维度：代谢本身决定了能量被燃烧的速率、被储存的速率，它相当于浴缸上的那排阀门。遗传学能告诉你的，正是这些阀门在哪儿。

所以肥胖并不只是热量账本上的一行字。同样多余的一份能量，你可以把它存进白色脂肪，也可以直接在脂肪细胞里烧掉变成热。这两条路在细胞层面是同一个岔路口上的两个方向，谁走哪条，很大程度上由基因决定。

顺带说一句，脂肪在凯利斯眼里名声太差了。脂肪能把你吃多的脂质收起来，避免它们游离在血液里到处造成损伤；脂肪也能直接烧掉产热。人到冷的时候靠棕色脂肪产热，这是正经的生理功能。

## 没有变异的基因，往往最重要

这里有一个容易被忽略的统计陷阱。

一个基因能出现在全基因组关联分析（GWAS）的结果里，需要同时满足两个条件：第一，它真的影响这个疾病；第二，人类群体里恰好存在着能容忍的变异。

有些基因重要到极致，动一点点人就没了。**这类基因在群体里根本没有变异，因此永远不会出现在任何遗传关联的结果里。**但你不能说它和疾病无关，你只能说它一个突变都不容忍。

反过来，一个基因的变异越少，往往越重要。可以按变异匮乏程度给基因的重要性排序。而那些变异极度匮乏、同时又不和任何可测量表型相关的基因，大概率是早期胚胎发育的致死基因，因为它们影响的表型我们压根测不到。

凯利斯在这块讲了个很妙的细节。精子表达上千种蛋白质，其中很多跟生殖没什么直接关系，更像是在做质检。蛋白质折叠是早期失败的信号，一个蛋白质折错了，说明后面大概率还有更大的问题。哺乳动物对后代的资源投入极大，所以在最初几个月里演化出了「快速失败」（fail fast）的机制。这个机制在个人层面当然是残酷的，但从演化角度看是合理的资源策略。

## 阿尔茨海默在七种脑组织里，零富集

要理解这个过程，得先知道 Roadmap Epigenomics 这个项目。凯利斯的团队参与了它，目标是画出人类基因组在每一种组织里哪些调控元件是打开的。第一版覆盖 27 种组织和样本，每个样本测几十种表观遗传标记。下一代叫 EpiMap，覆盖 833 种组织，能对上 540 种疾病的富集。

然后他们做的事很朴素：把疾病相关的遗传变异拿来，看它们在哪些组织的活跃增强子里富集。

结果大部分都是常识验证。过敏、1 型糖尿病这类免疫性状，富集在 T 细胞、B 细胞、造血干细胞的增强子里。2 型糖尿病只富集在一种样本里：胰岛。血压落在心脏左心室上，代谢和大脑都没有出场。身高富集在胚胎干细胞增强子里，因为决定身高的变异作用在发育早期。炎症性肠病在免疫细胞和消化细胞里双重富集，跟病名的两个词严丝合缝。

然后是阿尔茨海默。他们手上有七种不同的脑组织样本，结果是零富集。凯利斯的原话是「我们的大脑真的疼了」。

冷静下来推一遍：这些脑组织样本主要成分是神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞。所以阿尔茨海默的遗传信号不作用在这三类细胞上。那还剩什么？小胶质细胞，也就是驻留在脑内的免疫细胞，表面标志物和其他组织里的巨噬细胞很像，比如 CD14。

重新算，信号在小胶质细胞里高度富集。

这里就出现了那个把两个完全不相干的病连起来的线索：补体通路（complement pathway）。这是一套免疫基因，最早在年龄相关性黄斑变性（AMD）的关联位点里被发现，凯利斯自己就是风险携带者，8% 的概率，人群平均 6%。一个眼科疾病有免疫基础，当时已经够意外了。后来补体通路又被发现和精神分裂症有关，机制是小胶质细胞负责突触修剪：哪些神经连接用得多就留下，用得少就剪掉。修剪的节奏一旦出错，精神分裂症的风险就上去了。

一个免疫通路，牵出了眼底病、神经退行病和精神疾病三种看起来毫无关系的东西。凯利斯说，这就是遗传学在拆墙。以前心血管病在一个楼，神经退行在另一个楼，免疫在第三个楼，现在免疫学家必须走进阿尔茨海默的会议室，而他们以前从来不在那个房间里。

## 从一个碱基到一条通路，六步

这套方法可以拆成六步，是整个领域最值得记住的骨架。

第零步，拿到遗传关联。传统路径是家系，追踪孟德尔式强效应突变；现代路径是把成千上万个不相关的个体排成一个巨大的基因型乘表型的矩阵，跑统计。跑出来的结果落在基因组区域这一层，还到不了单个基因。这个区别大部分人没意识到。

为什么结果只到区域？**93% 的疾病相关变异根本不落在蛋白质上。**人类基因组 32 亿个核苷酸，只有 1.5% 编码蛋白质，基因区虽然有富集，但富集倍数只有 3 倍，剩下 93% 的变异落在编码区之外。

而基因组的三维线路经常是长距离的。一个变异可能坐在某个基因的内含子里，被一起转录，然后被剪接掉，看起来属于这个基因，实际上跟它一点关系都没有，真正调控的是百万碱基之外的另一个基因。

第一步，确定作用组织。方法就是前面说的表观基因组富集。这一步的希望在「收敛」：阿尔茨海默上百个风险变异，最后收敛到十来个生物学过程上，比如脂质代谢、免疫细胞功能、神经元能量代谢。精神分裂症收敛到兴奋性神经元、抑制性神经元、突触修剪、钙信号。几百个位点散落在基因组各处，一查全在钙信号这条路上。这种全局视角，一个实验室盯着一个基因是永远看不到的。

第二步，在连锁不平衡块里找出真正的因果变异。人类染色体在减数分裂时会交叉重组，重组点并不随机，一种叫 PRDM9 的蛋白引导双链断裂，它只偏好少数热点区。结果是变异以块状被一起继承，一个块里可能有两打变异，得挨个排查。

第三步，看这个因果变异破坏了哪个基序（motif），也就是基因调控的「单词」。

第四步，找出正常情况下结合这个基序的调控因子，现在它结合不上了。

第五步，找靶基因。这里有四条独立的线索：物理连接，用 Hi-C 类技术看染色质三维折叠；遗传连接，看不同基因型个体的基因表达差异，也就是 eQTL；活性连接，看 833 种组织里增强子和基因的开启是否同步；扰动连接，用 CRISPR 直接把增强子敲掉或者激活，看哪个基因变了。

第六步，这个基因到底干什么。

## 把 32 亿分之一的开关真的拨动

现在回到 FTO。

那个位点上挂着 89 个常见变异，全都和肥胖强关联。挑哪一个？按第一步走，把所有变异放到表观基因组地图上，它们一致富集在间充质干细胞的增强子里。间充质干细胞是白色脂肪和棕色脂肪的前体，就在你出生后头几天分化的那个岔路口上，一边是储能，一边是产热。

锁定到 rs1421085，一个 T 变 C 的单核苷酸。第三步，这个 T 所在的基序是 AT 富集的。第四步，正常情况下结合在这里的是 ARID5B（AT-rich interaction domain 5B），一个抑制因子。它压着一个 12000 碱基的超大增强子，这个增强子控制着 60 万碱基外的 IRX3 和 120 万碱基外的 IRX5。T 变成 C 之后，AT 富集的基序没了，ARID5B 结合不上，抑制解除，IRX3 和 IRX5 上调。

第六步，这两个基因是产热和脂肪生成之间的主开关。它们上调，产热被关掉，能量转向储存。

凯利斯自己就是这个变异的纯合携带者，从父母各拿了一份。他在节目里说得很坦然：食物匮乏的环境里这是个优势，我吃得少也能扛；食物充裕的环境里，我就是那个容易胖的人。这个变异在欧洲人群里的频率大约 42%，很可能是在走出非洲、经历冰期的路上被选择出来的，能多存点能量的人更容易活到北方。

他们真的动手验证过。团队从风险携带者和非携带者身上取原代脂肪细胞，用 CRISPR 把 32 亿个核苷酸里的那一个改回去，肥胖相关的表达模式和瘦的表达模式像开关一样翻转了。

## 一碗面条、一堆胶水，和一百个瓶子

支撑这一切的是三类技术，凯利斯讲得很细。

第一类是自动化和机器人。成千上万的孔板，每个孔里几千个分子，同时筛。这个大家熟。

第二类是大规模并行报告基因检测（MPRA）。核心思路是把要测的调控序列接在一个报告基因前面，看它把基因点亮了多少。难点在通量。DNA 微阵列可以在 45 万个点上同时合成 15 个碱基左右的片段，加接头、装进质粒、转进细胞，一次读十万个假设。凯利斯团队做了两版改进：Sharpr-MPRA 提高分辨率，能看出调控元件内部哪一段在起作用；HyDRA 干脆不合成，直接从基因组里切出所有开放区域，一次测 700 万个。

第三类是单细胞测序，这块的工程史值得单独说。

最早是微流控加 384 孔板，一次测 384 个细胞，在当时已经很惊人。要上百万个细胞就得上液滴：一个通道下细胞，另一个通道下带条码的引物珠子，两路一碰形成油包水的小液滴，每个液滴里一个细胞加一堆条码，同一细胞的所有 RNA 被打上同一个标签，然后把液滴全打碎，一起测序。

再下一代更粗暴。不用微流控，就用 100 个大瓶子。把一百万个细胞随机分进 100 个瓶子，每瓶加一种条码；倒出来，重新随机分，再加第二种条码；再来一轮，第三种。三次 100 选 1 的组合，是 100 万个独一无二的路径。**每个细胞靠它走过的随机路线被唯一标识，全程没有一片微流控芯片。**

凯利斯把这个叫作「非常漂亮的计算机科学思路」。现在花 2000 美元，一个样本能拿到 1 万个细胞、每个细胞几千个基因的表达谱。

顺便说 CRISPR。它是细菌的适应性免疫系统，被发现的地方是酸奶行业：厂商想让发酵菌更能抗病毒。细菌打赢病毒后会把病毒的一段序列存进自己的 CRISPR 阵列当战利品，下次同一个病毒再来就认得。这个系统被改造成 RNA 引导的 DNA 切割工具。凯利斯把切割叫「基因组破坏」，把修复叫「贴创可贴」，因为 DNA 本身就有同源重组修复机制，你只要负责切和递送正确序列就行。

切割和修复这两件事，在锌指核酸酶和 TALEN 时代就已经能做了。真正让 CRISPR 革命性的是引导：以前每打一个位点都要重新设计一整套蛋白，需要一个工程师团队；现在只要在电脑上打字，合成一段 RNA。

还有 dead Cas9，把切割活性废掉，只保留定位能力，接上激活子或者抑制子，就能定点地开或关某一个增强子。前面说的「扰动连接」靠的就是它。

## 我们其实是生物学组

凯利斯有个说法挺值得玩味。他的实验室叫计算生物学组，但他说：**名字里的「计算」讲的是手段，研究对象始终是生物学。我们是一个生物学组，一种用全基因组方式做研究的生物学组。**

这里的逻辑是：实验的设计必须以分析为前提。那些又组合爆炸、又并行、又噪声巨大的实验，如果设计的时候脑子里没有后面那条计算管线的全貌，没人会去做。凯利斯的说法是，你得先看到数据要如何被拆解，才会想到去造这样一台机器。

他借了动态规划打比方。动态规划的核心是不重复做已经做过的工作，把子问题解一次、存下来、到处复用。人类基因组的调控线路就是那个公共子问题：解精神分裂症需要它，解阿尔茨海默需要它，解代谢病、免疫病、癌症全都需要它。如果每个领域的楼里都各自养一支队伍去重解一遍同一套线路，那是巨大的浪费。所以他主张的分工是：一支专门的线路组去啃「一切的线路」，各个疾病领域的人做这些线路的使用者。

反过来，线路组也必须做自己工具的用户。他管这个叫吃自己的狗粮，说微软的 Excel 和 Word 之所以好用，是因为做它们的人每天自己在用。你不能造完一张图就甩出去说「拿去用，我们完事了」。

## 一年一千万个细胞

规模上，凯利斯团队去年一年从人脑里生成了 1000 万个细胞的数据。样本来自 1500 个个体，覆盖十几个脑区，疾病谱包括精神分裂症、阿尔茨海默、额颞叶痴呆、路易体痴呆、渐冻症、亨廷顿病、创伤后应激障碍、自闭症、双相障碍，还有健康衰老。

技术上的安排挺巧：一份脑组织解离出来的几万个细胞，一半拿去做 RNA 测序，一半拿去做表观基因组测序，也就是测 DNA 开放区域（ATAC），两边都在单细胞分辨率上。这样每个细胞的表达谱和调控图谱可以配对。再往下算，230 万个增强子和 2 万个基因在几百万个细胞里的活性相关性就能建起来，每一个神经元亚型、每一种星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞的调控线路，都能一层层拆出来。

833 种组织的图谱已经够惊人了，1000 万个细胞是另一个量级。

这些数据立刻在改常识。以前说小胶质细胞，就是「脑内的免疫细胞」，一句话说完。现在发现它有十来种亚型，每种有自己的表达程序，在阿尔茨海默和精神分裂症里的角色完全不同。以前说星形胶质细胞就是星形胶质细胞，现在发现不同脑区的星形胶质细胞表达模式差异巨大。新皮层那些晚近演化出来的区域，和爬行脑那部分古老结构，参与疾病的路径完全是两套。

## 阿尔茨海默在确诊前十年就在走

病理进程本身有空间顺序。阿尔茨海默从内嗅皮层那一小块地方开始，往海马扩散，最后铺满整个新皮层。每攻下一个脑区，对应的认知功能就掉一块：先是定向，然后是短期记忆，然后是长期记忆。病人经历的衰退曲线，本质上是这个解剖学扩散路径的外显。

凯利斯团队在做的事，是把细胞、脑区、个体按「预测病理的能力」排序，造一个细胞层面的病理预测器。有了它就能排出时间轴：在这条病程上，每一个基因是在哪一步被打开的。再把这个时间轴和区域特异的病理指标、认知指标对上。

这件事的价值全在时间差上。**阿尔茨海默在第一次出现认知损伤之前，已经默默走了十年。**如果能在这十年里看到信号，就能做早期干预，反过来也才有空间去开发新的诊断、预后判断和生物标志物。等到记忆已经掉下来再干预，损失是不可逆的。

## 你的大脑是一个嵌合体

还有个层次的变异，过去基本没法研究。

每个人的基因组里其实叠着三棵树。第一棵是常见变异，全人类共享的那 600 万个位点。第二棵是罕见变异，你所属的那支人群谱系携带的。第三棵是体细胞变异，从受精卵开始，每一次细胞分裂都可能引入新突变，所以你的身体是一个由不同基因型细胞拼起来的马赛克，你的大脑尤其如此。

第三棵树以前在尸检样本上读不出来，现在靠单细胞测序可以反推：每个细胞里有几千个基因在表达，从转录本里能推断出这个细胞自己积累了什么突变。这样就把基因型与表型的关联从「人群水平」下沉到了「单细胞水平」，每一个细胞都能对应它自己那份独特的基因组、它自己的表达模式，以及用模型预测出来的功能状态。

结果很有意思：**常见变异、罕见变异、体细胞变异，指向的通路几乎是三套。**体细胞变异指向的是神经元能量代谢和少突胶质细胞功能，而这两块在常见变异的结果里几乎看不到。凯利斯的解释是，这些通路的效应太强了，演化根本不容忍它们在人群里长期分离，所以你在常见变异的频率谱上找不到它们。它们只能以体细胞突变的形式，在个体一生的尺度上临时出现。

## 为什么人脑这么耗能

这条线接上了人类这个物种的特殊性。

跟近亲相比，人脑的每个细胞更节能，同时细胞数量多得多，还配上了一套全新的饮食结构去供养这个系统。代价是巨大的氧化损伤：这个由想法和念头驱动的高功率工厂在持续产出废物，而垃圾清理跟不上，就可能通向晚年的神经退行。

同样独特的还有免疫系统。人类社会的高密度聚居、黑死病这类大规模死亡事件、反复的饥荒和冰期，给人类免疫系统施加了任何其他物种都没有经历过的选择压力。代谢系统也一样，人能跑马拉松，能靠出汗散热把猎物追到中暑，那场人和马的耐力对比实验里最后倒下的是马。

寿命是第四个变量。人类寿命在近期的演化史上是没有先例的。凯利斯用了个造车的比喻：把一台 70 英里每小时的车改到 120 英里，修几个部件就行；想跑到 400 英里，整台车得重新设计。人体大概演化到 120 岁，也许小幅修改能撑到 150 岁。真要往更远处推，癌症（细胞分裂次数）、阿尔茨海默、代谢病、组织再生，每一道都是全新的工程题。

## 靶点副作用

药物研发里有个概念叫脱靶副作用：你设计一个分子想打 A 基因，结果打到了 B，出了问题。凯利斯提到的是另一类，叫「在靶副作用」（on-target side effect）：分子完全按设计工作，命中的就是目标，副作用还是来了。

原因是基因的多效性。一个基因在几条通路里都有角色，你把它在全身范围压低 70%，治病的那条通路受益，别的通路上就出事。前面讲过的那笔账在这里合上了：有些基因的变异效应很强，恰恰是因为它们对疾病的影响大而自身耐受度高，看着像是好靶点，但你很难在不搅动其他系统的前提下大幅改变它的活性。反倒是那些自身变异效应温和、但对疾病有明确因果作用的基因，更适合下手，轻微调节就能换来明显的临床收益。

所以下一代干预的方向落在网络上，落在单基因之外的地方。多输入、多靶点的组合调控，承认通路的密集连线，用一组温和的调节去把系统从一个状态推到另一个状态。

再往前一步是给药精度。凯利斯提到合作者 Ron Weiss 的合成生物学工作：给病人一个带传感器的基因构件，它能识别自己现在身处什么细胞，是肿瘤细胞、免疫细胞还是基质细胞，然后只在正确的位置启动对应的干预。配上只在肝细胞、心肌细胞、神经元里激活的调控元件，药物就不再是全身泛洪。肿瘤微环境里的逻辑门已经能跑起来了。

把这条线全部接起来，就是凯利斯说的系统医学：诊断基于你独有的遗传标记组合，包括天生的和一生中积累的；干预基于你独有的暴露史、生物标志物和当前状态；手段是对特定通路、特定细胞类型的组合调控。目标不只是把人从疾病状态拉回正常，还包括从正常推到更优。

这个愿景里有几块正在成形的拼图：AI 用于药物设计，针对化学空间的生成模型；分子生物学层面的各种干预技巧；用电子健康记录做个体化的预测、诊断和预后；把常见、罕见、体细胞三类变异的负荷加权成多基因评分；以及把特定药物送进特定细胞类型的递送技术。

凯利斯的判断很直接：从发现到治疗的周期，历史上是 50 年，后来缩到 40、30、20，现在大概 10 年。而当下这一批发现技术的密度，注定会在接下来几年里带来人类历史上最剧烈的一次生物学干预能力的跃升。他说「绝对能治」，说这话的时候没有任何犹豫。

## 怎么用得上这些

这期对话信息量非常大，落到能动手的地方，大概有这几条：

- 看到「某基因与某疾病相关」的报道，先问一句：变异落在编码区还是调控区。93% 落在调控区，长距离作用很常见，落在基因内部不等于作用于那个基因。FTO 的十年弯路就是这么走出来的。
- 如果你关注自己的遗传风险报告，重点看那些效应温和但在通路上有明确因果的位点，效应最强的位点往往动不得，温和的位点反而更适合干预。
- 肥胖这件事，在「进」和「出」这两项之外再加上两项：能量损失（产热）和代谢调控。脂肪细胞本身可以烧能量，这是有具体分子开关的生理过程，比如 IRX3 和 IRX5 那条线。
- 阿尔茨海默的遗传度约 79%，剩 21% 的环境空间里，认知刺激、社交密度、有氧运动都是能改的变量。别指望完全规避，但值得投。
- 做数据分析或机器学习的人，如果想进这个领域，不必先去补完一整套生物学教材。凯利斯要的是能拆矩阵、能做推断、同时又愿意钻进生物学问题里的人，尤其是那种能在写第一行代码之前就想到实验该怎么设计的人。
- 做实验设计的人，先想清楚分析管线再动手。那些看起来疯狂的高通量实验，都是先算过才敢做的。
- 关注单细胞层面的免疫细胞亚型。小胶质细胞有十来种，在阿尔茨海默和精神分裂症里分工完全不同，这个细分正在改写药物靶点的选择。
- 把常见变异、罕见变异、体细胞变异当成三套独立的地图来读。同一个病，三张图上亮起的通路可能完全不同，只查一张会漏掉重要机制。

节目最后 Lex 引了一段村上春树：人类终究只是基因的载体和通道，基因像赛马一样一代代把我们写进土里，它们不在乎我们幸福与否，只在乎什么对自己最有效率。

凯利斯大概不会反对这段话。但他会补一句：正因为看清了这套机制怎么运转，人才第一次有了拨动其中几个开关的可能。知道自己是载体，和只能当载体，是两件事。