# 德米特里·科尔金：冠状病毒的计算生物学 > 计算生物学家讲解如何用建模与数据分析研究新冠病毒的结构、传播机制与潜在药物靶点。 - 原标题：#90 – Dmitry Korkin: Computational Biology of Coronavirus - 期数：第 90 期 - 发布日期：2020-04-22 - 嘉宾 / 主题：德米特里·科尔金 - 网页版：https://lexfridman-cn.pages.dev/ep/dmitry-korkin/ - 官方页面：https://lexfridman.com/dmitry-korkin/ - 精读字数：约 10069 字（阅读约 22 分钟） > 本文为 lex.qiaomu.ai 基于原始访谈的 AI 改写中文精读，非官方翻译；引用请注明出处并链接网页版。 一个直径百纳米量级的小东西，比蝴蝶扇一下翅膀带起的气流还小得多。它没有大脑，没有新陈代谢，严格说都算不上活着。但它能让全球股市熔断，让几十亿人困在家里，让一整个国家的经济按下暂停键。 德米特里·科尔金（Dmitry Korkin）是伍斯特理工学院（WPI）的生物信息学与计算生物学教授，研究复杂疾病的生物信息学、计算基因组学和生物医学数据分析。今年二月，他的团队用新冠病毒的基因组序列，重建了它主要病毒蛋白的三维结构，以及这些蛋白与人体蛋白的相互作用，等于给这个病毒画了一张结构基因组图谱，并且把数据全部公开。 这次对话发生在疫情最紧张的时候。他们聊了病毒本身，聊了计算手段怎么帮我们理解结构、进而设计抗病毒药物和疫苗，也聊了病毒为什么让人着迷，甚至有点"聪明"。 ## 病毒是机器，不是生命 科尔金一开口就把病毒定义得很干脆。 > "它不是一个活的有机体，它是一台机器。而且是一台被打磨到极致的机器，功能数量有限，但它只需要刚好够用的信息就能完成这些功能，还带着自我修改的能力。"（德米特里·科尔金） 把病毒叫机器，听起来像是低估了它。但科尔金觉得恰恰相反。他说的"智能"不是人类那种智能，也不是人工智能那种智能。 > "病毒的智能在于它的简单，用极少的材料和信息做成了极多的事。"（德米特里·科尔金） 他甚至怀疑病毒是群体智能最基础的样本。单个病毒没什么，当成千上万个病毒作为一个整体行动时，效率高得吓人。 那病毒到底算不算生命？科尔金说不算，理由是它不自主。它缺少关键工具，必须寄生到宿主细胞里，借用对方的核糖体来打印自己的蛋白质。病毒连"打印机"都没有，只能借别人的用。 这里我故意抬杠：人类也需要地球这个宿主才能活。按这个逻辑，人类也不自主。 科尔金的回应很坦白。他说这确实是很难回答的问题，说到底是个定义问题。他倾向于用"是否自主"这条线来区分生命和机器，仅此而已。 ## 越致命，越难传播 说到传播力，绕不开一个数字：R0，也就是一个感染者平均能传染给多少人。 新冠的估计在 1.5 到 3 之间。天花是 5 到 7。麻疹超过 15。流感远低于这些数字。 科尔金说，这里有个耐人寻味的规律：**看起来病毒越致命，传播力反而越弱**。MERS 的死亡率在两三成以上，但它从来没变成大流行。几年前在中国出现的 H7N9 禽流感，死亡率超过 30%，但它主要从鸟传人，人传人的能力很弱。 为什么高致命性和高传播力很难兼得？科尔金说他也没有答案，这仍然是个开放问题。 换句话说，那些把我们折腾得最惨的病毒，其实并没有想要把我们杀死。宿主死了，病毒自己也走不远。这是一场漫长的谈判，双方都在找那个能长期共存的平衡点。 聊到这里，我问了个稍微吓人的问题：未来一百年，更该担心自然出现的病毒，还是被人为改造出来的病毒？ 科尔金说他更担心天然的。因为新毒株一直在冒出来，这是自然过程，而这个过程本身就已经足够强大。他读过不少关于现代生物技术改造病毒的论文，也希望这不会在不久的将来成为主要威胁。 但他补了一句很有意思的话：**改造病毒有一个和核武器一样的问题，它很难不导致相互毁灭**。你没法控制一个能当武器用的病毒。 ## 一半感染者没有症状，这才是真正的变量 病毒怎么传播，牵扯的因素很多。有生物层面的，也有社会层面的。病毒能在物体表面存活多久，复制速度多快，这些都好理解。 科尔金点出一个过去大家不太在意、这次却至关重要的因素：**无症状感染者的比例**。 冰岛做过一项规模很大的筛查，结果是大约 50% 的感染者无症状。这些人自己不知道，却照样在传播病毒。 他提了一个对比：猪流感当年感染的人数以十亿计，占人口的 20% 到 30%。幸运的是致死率低。但一个病毒能这么快席卷整个人群，本身就够吓人的。 > "这大概是我最喜欢的蝴蝶效应的例子，因为它比蝴蝶还小。病毒的大小只是几个原子，几个原子的改变，就造成了这么大的影响。"（德米特里·科尔金） 那第一下扇动的翅膀是什么？是让病毒能从蝙蝠跳到人身上的那几处突变。科学家到现在还在找"零号病人"，还在弄清到底是什么样的基因改变，让这个原本待在蝙蝠体内的东西，先学会了跨物种，又学会了人传人。 科尔金提到，几年前有科学家用实验证明，只要改动流感病毒上的几个残基，就能让它跨物种传播。这项研究当时引发巨大争议，甚至一度被叫停，后来还是发表了。 争议的点很直接：你公开演示了怎么改造，是不是等于给了别人说明书？科尔金的立场是，这类研究应该做，人类需要被充分告知，需要尽可能理解机制，才能预防。所有答案最终都会指向更好的疫苗，甚至通用疫苗。 什么是通用疫苗？他举了流感的例子。每年打流感疫苗，是因为我们在和不断变异的病毒打军备竞赛。如果下一次流感大流行来了，现有疫苗大概率救不了我们，因为毒株可能完全不同。**如果能设计出一种对甲型流感所有毒株都有效的疫苗，不管它从哪个物种跳过来，那会是科学的一次巨大胜利。** ## 二十九个蛋白，我们至今没搞清它们干什么 回到病毒本身。它怎么进入人体？科尔金拆成了几个关键步骤。 第一步是附着。新冠病毒和 SARS 走的是同一条路：病毒表面的刺突蛋白（spike protein）抓住人体细胞上的 ACE2 受体。 而且有越来越多的证据显示，新冠病毒结合这个受体的效率，比 SARS 还要高。 刺突蛋白不是单独行动的。它会三份拷贝凑在一起，形成三聚体，作为一个功能单元去和 ACE2 对接。这就是为什么你在所有病毒示意图上看到的那一圈"皇冠"。 第二步是进入。病毒把自己的膜和宿主细胞的膜融合，把 RNA 释放进去，然后劫持细胞的机器。 病毒的结构其实很简洁。表面有三类主要蛋白：刺突蛋白、数量最多的膜蛋白（membrane protein，负责撑出包膜的形状和曲率）、还有数量很少的包膜蛋白（envelope protein）。包膜蛋白到底干什么，至今还在研究中。 里面还有一个核衣壳蛋白（nucleocapsid protein），作用是包住病毒 RNA，形成一个保护壳。 然后是一个让人意外的数字：**流感病毒只有八九个蛋白，新冠病毒至少有 29 个**。 科尔金说，尽管人类研究冠状病毒已经二十多年，这 29 个蛋白里还有很多功能没被完全搞清楚。 怎么搞清楚？这就是计算生物学能插手的地方。过去几十年，科学界积累了海量关于各种病毒蛋白的知识。拿到一个新病毒的基因组，先识别出可能的基因和蛋白，再去和已知的蛋白做比对。如果相似，就能推断功能。蛋白酶、聚合酶这类关键部件，往往一眼就能认出来。 麻烦的是那些真正全新的蛋白。没有参照物，只能从零开始，难度陡增。 科尔金强调，他们做出来的所有预测都必须回到实验里验证。生物信息学的角色，是帮实验科学家把发现过程加速，而不是替代实验。这个链条通常是这样：做计算的人给预测，病毒学家做验证，分子成像专家用电子显微镜看结构，生物化学家和药企的人再往下接。 ## 从一个字母串，到一个三维结构 那篇论文叫《SARS-CoV-2 的结构基因组学揭示病毒蛋白中进化保守的功能区域》。名字很长，做的事情可以讲得简单。 新冠病毒的基因组是一串不到三万个核苷酸的序列，本质就是一串字母。这串字母本身没什么用，得先确定基因的边界，才能知道它对应哪些蛋白。 有了蛋白序列，下一步就是找三维结构。这里用的方法叫同源建模，或者叫模板建模。核心假设是：**两条序列如果字母上相似，结构大概率也相似**。 这个方法有好处也有代价。代价是，你可能拿不到全部 29 个蛋白的模板。好处是，只要有模板，建模的精度就非常高，远高于那些不用任何模板的方法。 拿到单个蛋白的结构之后，还要看它们会不会互相结合。有些蛋白自己就能凑成多聚体。刺突蛋白要三份，包膜蛋白要五份，形成一个五聚体环。 科尔金说，判断蛋白会不会相互作用，有两个思路。一是看以前解出来的复合物结构，二是从已知的相互作用数据里推断。他们手上既有结构信息，也有从 MERS 和其他相关病毒那里积累的相互作用知识。 这里有个漂亮的洞察：**相互作用是结构问题，但结构本身又在执行功能**。一个蛋白之所以要和另一个结合，往往是因为某个功能必须靠这个组合才能完成。所以你从结构入手，最后会绕回到功能上。 论文里有一张图，把病毒蛋白按结构画成一堆蓝色、青色的块，再把和近亲病毒不同的部分标成粉色。 粉色的部分很有意思。在二维序列上看，这些差异可能离得很远，互不相关。但一放到三维结构里，它们常常聚在一起。 这说明什么？这些差异并非随机漂变，它们很可能指向功能位点。某个区域高度突变，可能是因为那里正在和别的分子打交道，进化的压力集中在那里。 再看整体模式：**新冠病毒里有些蛋白几乎原封不动，和 SARS、和蝙蝠冠状病毒一模一样，另一些则突变严重**。进化并没有均匀地扫过整个基因组，它精准地挑了几个目标下手。 ## 这篇论文的起点，是一场被忽视的本地疫情 故事要倒回到 2019 年 9 月。 那时候新英格兰地区爆发了另一种危险的病毒：东部马脑炎病毒（Eastern Equine Encephalitis，简称 Triple E）。这个病毒攻击大脑，有死亡病例，主要传播媒介是蚊子。 当地经济受了影响，学校六点以后关闭，孩子们不许在外面活动，因为儿童感染后的后果特别严重。疫情一路蔓延到新罕布什尔和康涅狄格。 科尔金在 WPI 教生物信息学，那是个很强调"用真实问题学习"的地方。他想，这正好是个完美的案例研究。 Triple E 有个尴尬的处境：它是个"被忽视的疾病"。规模不够大，药企不会为它专门开发抗病毒药，国家基金也不容易批下来。但这不代表我们什么都做不了。 于是他设计了一个项目，用生物信息学去尽可能理解这个病毒：它的蛋白结构是什么样，蛋白之间怎么相互作用，怎么和宿主蛋白相互作用，它是怎么进化的，接下来可能往哪走。 项目在十二月中旬做完，参与的都是本科生，本来要写成一篇文章，学生都是共同作者。 几周后，他听说了中国报告的一种神秘新病毒。他第一反应是：我们刚做过这件事，为什么不对这个新病毒再做一遍？ 然后就是等基因组公布。因为基因组序列是第一步，没有它什么都做不了。 第一版预印本他们甚至没发到 bioRxiv，因为当时那个平台已经被投稿淹没，光是通过初审挂上网就要五六天。他们干脆把预印本放在自己网站上，很快就有人来看。 科尔金说，这件事让他重新理解了学术出版。**知识本身正在变成核心价值，而不是承载知识的论文或期刊**。加速的审稿流程、铺天盖地的预印本，正在从根本上改变我们对"论文"这个东西的理解。 ## 老药能不能治新病，答案藏在结合位点里 他们的研究里最有价值的一条发现是：**病毒表面那些被已知小分子药物靶向的结合位点，几乎没怎么变**。 这意味着什么？意味着原来针对 SARS、针对 MERS 开发的药物分子，很可能对新冠病毒同样有效。 反过来，他们也标出了哪些部分已经变了，哪些部分还保持原样。等于给药物研发划出了重点区域。 当然，所有预测都还要实验验证。但至少方向清楚了。 聊到具体药物，科尔金点了瑞德西韦（Remdesivir）。它原本是为埃博拉和马尔堡病毒开发的，后来被证明对 SARS 有效。它的原理是模仿 RNA 里的一种核苷酸，从而阻断病毒复制。 还有一类药专门抑制蛋白酶，也就是那个负责"剪开"蛋白序列的东西。另有一种原本是为疟疾开发的药物，也在候选名单里。 这里就是计算生物学真正发挥作用的接口。**我们手上可能有一个对 SARS 和 MERS 都有效的完美候选药，但它对新冠病毒有没有效，没人知道。** 影响药效的因素很多，最直接的一条是：如果结合位点突变了，药物就贴不上去了。科尔金团队的工作，正是去看这个位点有没有变。目前看，他们检查的那几个配体结合位点基本完好。 我问了个更现实的问题：抗病毒药物和社交距离，哪个才是短期内的答案？ 科尔金的判断是抗病毒药物。他注意到新闻里越来越多医院开始给病人用新的候选药。经济要重启，我们确实需要它。但他也说，自己没法预测经济重启会怎么走，因为我们已经陷得太深，而且不只是美国，是全球性的。第二波的可能性始终存在，所以必须非常小心，必须遵守医生给的所有防护建议。 病毒会不会变异到让抗病毒药失效？他说不知道，这正是需要研究的东西。 > "这是个美丽又可怕的过程，病毒可能变异，绕开我们摆在它面前的东西。"（德米特里·科尔金） 这个机制没什么神秘的，就是进化。病毒身上没有被刻进任何东西，它只是在和宿主一起进化。科尔金说，这是进化论最干净的样本之一。病毒之所以能这么简单，恰恰是因为它把大部分必需功能都外包给了宿主。外包得越多，自己需要背的包袱就越少。 不过最近科学家发现了和细菌一样大的病毒，巨型病毒。这些发现让学界重新思考病毒的起源，以及到底是什么进化机制造出了病毒这种东西。 ## 折叠一个蛋白质，比下围棋难多了 蛋白质是一条氨基酸链，也就是一串残基，然后它会自己折叠成奇形怪状的三维结构。这个折叠过程怎么发生的，是个悬赏百万美元级别的难题。 诡异的地方在于：你用高温把它解开，它冷却后往往又会折回原来的形状。我们大致知道折叠的机制，但把所有机制拼起来算清楚，计算量极其庞大。 那蛋白质会折成任意多种形状吗？科尔金说，通常认为每个蛋白有一个标准构象，但也有很多情况下，蛋白在去稳定化之后会折成另一种构象，尤其是那些由多个结构单元组成的蛋白。 这些结构单元叫蛋白结构域（domain）。一个结构域通常进化上保守，单独执行一个功能，有自己清晰的三维折叠方式。人体细胞里一个平均蛋白，大概有两三个这样的结构域，它们先各自折叠，再拼成更大的三维结构。 目前的进展是：**200 个残基以内的小蛋白，我们折得还不错。大蛋白还差得远。** 跨膜蛋白尤其难，偏偏它们又极其重要。 这是个组合爆炸问题，但也不是只能硬算。机器学习的方法正在进入这个领域。 聊到 Foldit 这个游戏，科尔金笑了。他当博士后那会儿就接触过，觉得它设计得很透明、很直观。后来有篇顶级期刊的论文，共同作者就是这游戏的玩家，他们解出的结构比科学家自己算出来的还好。 这件事的意义很大。**那些对计算机来说极其困难的问题，人类大脑却未必觉得那么难。** 存在性证明一旦出现，方向就打开了。 那蛋白质折叠到底是可学习的问题，还是暴力计算的问题？我们是在深蓝下棋的年代，还是在 AlphaGo 下棋的年代？ 科尔金说，正在往后者走。这个领域有个奥运会，叫 CASP，各团队拿到同样的蛋白序列，比赛谁能预测准结构。最近一届比赛里，AlphaFold 是最顶尖的队伍之一，如果不是最顶尖的那个。 过去几十年积累的结构数据，终于到了能被总结、被泛化、被用来预测新结构的阶段。 而这一切的前提，是蛋白质数据库（Protein Data Bank）这样的开放数据。科尔金说，这个数据库最早的版本还是记在卡片上的。每解出一个蛋白或蛋白复合物，就提交进去，所有人共享。**这里没有囤积发现的习惯。** 他觉得这场疫情恰好证明了科学界协作的能力。人们建立新合作的速度、互相提供帮助的意愿，都上了一个新台阶。 ## 给病毒粒子建模，顺便设计疫苗 他们的下一步，是把单个蛋白拼成一个完整的病毒粒子模型。 一个病毒粒子的表面是一层脂双层包膜，上面嵌着蛋白。基于显微图像推测，它表面大约有 50 到 100 个刺突蛋白，200 到 400 个膜蛋白二聚体，膜蛋白排列成整齐的晶格，像一层地毯。偶尔还能看到包膜蛋白组成的五聚体环。 这里有个有意思的细节。网上流传的病毒示意图，大多是完美的球形，上面插满尖刺。但真实的显微照片没那么规整。他们在德州农工大学的合作者 Benjamin Newman 最近发表的工作提出并给出了一些证据：**病毒粒子的真实形态是拉长的椭球，而非球体**。科尔金团队正把这个结论纳入自己的模型。 为什么要在意形状？因为这直接关系到疫苗和纳米颗粒的设计。 疫苗的原理，是训练免疫系统认识这个新威胁，让它产生能结合刺突蛋白的抗体。抗体一旦贴在刺突上，刺突就没法再抓 ACE2 受体，病毒也就进不去细胞了。 那纳米颗粒设计是什么？就是人工造一个模仿病毒粒子的东西。它甚至可能去和真正的病毒粒子竞争，从而减轻感染。 现有的疫苗路线有好几种。一种是把病毒在细胞培养里反复传代，让它适应胚胎细胞，从而对人细胞的兼容性下降。这样的病毒颗粒还在，但效率低，复制慢，打进人体后免疫系统能认识它，人最多只有轻微症状。另一种是只取病毒的无功能部分，或者去掉遗传物质，让它根本无法复制。 设计疫苗最大的障碍是什么？是基础理解不够，还是实验验证和审批流程太慢？科尔金说两者都是。对分子机制理解得越深，疫苗设计就能越高效。但疫苗终究要测试。 18 个月的时间表，在历史上看已经是极度的加速。科尔金说他记得读过一些老疫苗的故事，从设计到充分测试、再到量产，可能要花上十年。 ## 邮轮上的僵尸末日：把病毒写成一个智能体 科尔金还做流行病学建模，具体说是基于智能体的模拟（agent-based simulation）。 这里有个时间上的巧合。这个项目做了五年，跨年夜他收到学生邮件，说最后一组实验完成了。三周之后，就出了"钻石公主号"的事。 这个项目的代号，是几个本科生起的，叫"邮轮上的僵尸末日"。 为什么是邮轮？因为邮轮上最常见的病毒是诺如病毒，就是那种肠胃型流感。它经常造成整船人上吐下泻，严重时邮轮得取消航程、原路返航。传染病爆发一直是邮轮经济最大的威胁之一。 传统流行病学研究尺度很大，他们想研究的是一种封闭环境里的小尺度传播。邮轮可以，学校可以，大公司也可以，凡是人们密集互动的地方都行。 这种模型的好处是能实时追踪全过程，能看到感染者和病原体之间互动的完整演变。 他们做了一件以前没人做过的事：**把病原体本身也做成一个智能体**。 通常在这类模拟里，智能体代表单个的人，用接触图来表示人与人之间的互动。科尔金他们把病毒也写成一个独立运行的智能体，这样就能同时建模宿主一侧和病原体一侧的行为。 好处是模型变得非常灵活，可以把所有关键参数都塞进去：病毒怎么在宿主之间传播，在物体表面能存活多久，无症状和有症状时分别排出多少病毒颗粒。全部可以编码进去。 他们从诺如病毒和僵尸开始，接着模拟了埃博拉、流感、SARS。为了给学生加点刺激，他们还模拟了电影《传染病》里的那个病毒。 那部电影的科学顾问是哥伦比亚大学的病毒学家 Ian Lipkin，病毒是他基于尼帕病毒设计的，又混进了 SARS 和流感这类空气传播病毒的想法。有意思的是，电影里给的细节足够多，多到他们真的能把那个虚构病毒建模出来。 科尔金还讲了个细节：电影里从检测出病毒到科学家看清表面蛋白结构，大概只过了一周。他跟学生说，你要是问实验生物学家，他们会告诉你这不可能，解一个晶体结构要几个月甚至几年。但你要是问生物信息学家，他们会说，做个同源建模不就完了。电影里甚至出现了进化树，把那个病毒和其他病毒的关系画了出来。**这部电影在科学上花的心思相当多。** 那这类模拟真能预测未来吗？还是只能用来比较不同干预手段的相对效果？ 科尔金说两者都有。从新冠病毒身上，我们正在学到的是，现有的干预手段可能不够有效。而一个被过去几次大流行忽视的关键因素，就是无症状期的影响。**这个病毒的无症状期特别长，这直接把防控变成了一场全新的游戏。** 无症状的人传染性有多强？一个重要的参数是看他们排出多少病毒颗粒随时间变化。已有的研究显示，人在出现症状之前就已经具备传染性，排出的病毒量足以感染下一个宿主。 他提到有研究说，在 14 天的观察周期里，第一周往往是传染性最强的时候。不过他也说，还在等更大样本、更可靠的数据。 他还提到一个很新的结论：康复后大概有一段时间是查不到病毒排出的，也就是不传染。 ## 口罩、信任，和一场巨大的心理学实验 口罩有没有用，争论一直很激烈。科尔金的观点很朴素：**口罩两个方向都起作用，既挡住飞进来的病毒颗粒，也让潜在的传染者不去散播病毒，尤其是那些自己都不知道自己感染的人。** 既然至少 30% 的无症状感染者完全没有症状，不咳嗽、不发烧，却照样排出病毒，口罩的意义就清楚了。 我提到自己戴着口罩去超市被人侧目，那是一周前的事。科尔金说情况应该已经变了，CDC 也开始建议戴口罩。 他翻过西班牙流感时期的老照片，那时候几乎所有人都戴口罩。有一张标志性的照片，旧金山一辆电车上，售票员拒绝让没戴口罩的人上车。 他说，这背后其实是个态度问题：我们有多害怕，我们有多认真对待这件事。他的判断是，应该认真，因为这件事确实非常严重。 但我从心理学角度有个担忧。口罩会遮住面部表情，让人与人之间产生距离感。同时它又在传递一个信号：我在乎你的健康。这个权衡很有意思。 科尔金接了一句：我们已经在物理上保持距离了。等经济重启、大家重新靠近的时候，那会是一段重建信任的漫长过程，而不是让所有人都变成重度洁癖。 ## 俄罗斯、口音和那一排摇头娃娃 科尔金有很重的俄语口音。他 1999 年先去了加拿大，再去了美国，那时候他 22 岁。他说，那年头带上的口音，就跟了他一辈子。 苏联解体时他还是个孩子，但已经能感觉到变化在发生。 他小时候最想当的是客机飞行员，为此还准备去读相关的大学。但他一直对科学着迷，不只是数学，还有生物、化学、物理，四个学科他都喜欢。后来他发现自己最大的热情在数学，在莫斯科国立大学读书时，他意识到自己想把数学知识和真实问题结合起来。 那时候有个很流行的领域叫控制论，严格说不算计算机科学，更像是计算机器人学，他特别想做这个。 我问了个有点冒犯的问题：在俄罗斯做开放的大科学、搞协作，是不是很难？ 科尔金说他很幸运，在数学和生物信息学上都有俄罗斯的合作者。莫斯科、新西伯利亚、圣彼得堡、喀山，都有很强的团队，也有很棒的想法，对合作很开放。他说自己没遇到过建立合作上的困难。 但我也说了自己的观察：搞人工智能的人，法国张开双臂欢迎，俄罗斯这边我感受不到那种热情。俄罗斯有人，有朋友，有有趣的灵魂，但科学共同体层面，没有大型会议，没有那种拥抱。 科尔金想了一下，说他确实想不起来俄罗斯有什么大型 AI 会议。 他也提到自己回俄罗斯很麻烦。他现在是美国公民，回去的手续很复杂，不是个轻松的过程。他希望眼下的特殊局面能推动远程协作，因为计算科学家其实完全可以远程工作。当然，实验科学家这段时间会非常难。 聊到轻松的话题，科尔金办公室里有一整排科学家摇头娃娃。他本来想带过来，但娃娃们正在他办公室里保持社交距离，彼此隔得很开。 他收集这些娃娃有十二三年了。第一对是沃森和克里克。而最新的一个，也是他最喜欢的一个，是罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）。拿到她的时候他特别高兴。 他手上的名单还包括牛顿、爱因斯坦、居里夫人、特斯拉、达尔文。 还想添谁？他说想加柯尔莫哥洛夫（Kolmogorov）。他敬佩柯尔莫哥洛夫对科学的投入，也敬佩他对教育的投入。柯尔莫哥洛夫在莫斯科创办了一所学校，科尔金上学的那所高中就是以他命名的。 还想加图灵和冯·诺依曼，他一直奇怪为什么没人做图灵的娃娃。还有莱纳斯·鲍林（Linus Pauling），他心目中一位最伟大的化学家，发现蛋白质二级结构的人，也曾经非常接近解开 DNA 结构。 说到鲍林，就绕不开 51 号照片。很多人相信，如果不是富兰克林那张 X 射线衍射照片被沃森和克里克看到，解开 DNA 结构的人可能就是鲍林。 科尔金说，科学就是这么一场有趣的竞赛。 ## 一个百纳米的东西，如何改变了所有人 最后一个问题有点大：研究人体的防御系统，研究这些敌人，会不会改变你对自己生命的看法？ 科尔金的回答很直接。 > "它让我意识到人的生命有多脆弱。一个极小极小的东西，能对整个全人类的生活造成这么大的影响。所以这值得我们珍惜，也值得记住：我们是脆弱的，我们必须作为一个社会联结在一起。它也给了我希望，让我相信科学家做的事情是有用的。"（德米特里·科尔金） 这场对话发生在 2020 年 4 月。回头看，其中不少判断都站得住：抗病毒药物会是短期答案，无症状传播是关键变量，口罩在两个方向上都有用，通用疫苗是长期的科学目标。 也有不少当时还悬而未决的问题，后来陆续有了答案。这正是这类对话的价值所在，它记录的是一个领域在最不确定的时刻，专家们是怎么思考的。 节目最后，Lex 引用了 E.O. 威尔逊的一句话：地球上病毒所携带的基因种类，很可能超过其余所有生命加起来的总和。 一个连"活着"都算不上的东西，基因多样性却压倒了整个生命世界。它不需要复杂，它只需要够用。 ## 普通人能做的几件事 - 戴口罩的主要意义是保护别人。至少 30% 的感染者完全没有症状却仍在排毒，你没法靠"看起来健康"来判断谁安全。 - 别指望 18 个月出疫苗是"慢"。历史上从设计到量产可能要十年，这已经是极度加速，也意味着不确定性依然很大。 - 如果关心抗病毒药物，重点看结合位点有没有突变，别只看药物名字有多新。科尔金团队的发现是，已知药物的靶点大多完好，这条路径比开发全新药物更快见效。 - 想入门计算生物学，从公开数据开始。蛋白质数据库（PDB）几十年来一直免费开放，Foldit 这样的项目让普通人也能参与蛋白质折叠，玩家解出的结构甚至比算法更好。 - 关注预印本平台。这场疫情把"知识本身比期刊更重要"这件事摆到了台面上，最快的科学进展往往不在正式期刊上，而在还没经过完整同行评议的预印本里。 - 别把病毒拟人化。它没有意图，没有恶意，只是一台被进化打磨到极致的机器。理解它的结构，比恐惧它更有用。